持续释放离子结合物制造技术

本发明专利技术涉及一种持续释放离子结合物微粒，所述结合物包括含有酒石酸的可生物降解聚合物和含有一个或多个游离氨基的药物，其中可生物降解聚合物和药物离子结合。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及持续释放药物传递系统，特别涉及制备持续释放离子结合物的微粒。
技术介绍
人们已研制出了可生物降解聚合药物传递制剂并将其应用于控制药物的体内释放，参见美国专利3,773,919和4,767,628。这类可生物降解聚合制剂被设计成让捕获的药物在可生物降解聚合物解聚时，通过聚合物基质或涂层慢慢地扩散。国际申请WO 94/15587描述了聚酯和药物的持续释放离子分子结合物。由于聚酯降解是释放过程中的重要步骤，所以结合物颗粒的表面积可控制结合物中药物的释放外形。由此可见，为了保证最小和可重复的表面积，结合物颗粒应当具有相似的尺寸和形状，如微球。专利技术公开一方面，本专利技术涉及制备持续释放离子结合物微粒的方法，所述离子结合物含有含游离羧基的可生物降解聚合物(由单体制得的聚酯或其共聚物，单体如乳酸、ε-己酸、乙醇酸、三亚甲基碳酸酯或对二噁烷酮；单体可为旋光异构体或外消旋物)和含游离氨基的药物(例如肽药物，如抑生长素或LHRH)，它们彼此离子结合。该方法包括步骤(1)得到溶解有结合物的第一溶液；(2)混合第一溶液(以小液滴加入，如通过雾化喷嘴加入，该喷嘴包括超声波喷嘴、气动喷嘴、旋转喷雾器或压力喷嘴)和第一液体，形成第一分散液，其中第一液体与第一溶液相混溶，结合物在第一液体中不溶解，从第一分散液中沉淀出来；以及(3)从第一分散液中分离出结合物。在一个实施方案中，药物溶于第一液体，所述第一液体可为醇(如乙醇或异丙醇)、己烷或水或其混合物。当使用乙醇作为第一液体时，使用时的温度可维持在大约0℃至-30℃。当使用异丙醇时，温度可维持在大约0℃至-70℃，例如通过加入干冰冷却。可含有丙酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或甘醇二甲醚或其混合物的第一溶液可通过下述方法获得(1)将可生物降解聚合物溶解在第二液体(如丙酮、四氢呋喃、甘油栓、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、甲酸乙酯或甘醇二甲醚或其混合物)中，得到第二溶液；(2)将药物溶解在第三液体(如水或丙酮或其混合物)中，得到第三溶液，其中第三液体与第一液体和第二液体混溶；以及(3)将第二溶液与第三溶液混合，得到第一溶液，其中混合可使得药物与可生物降解聚合物离子结合，在第一溶液中得到结合物。第一溶液可含有高达40％重量的结合物(如25至35％重量的结合物)。在一个实施例中，可在将第二溶液与第三溶液混合之前加入碱，如NaOH或KOH。利用碱中和可生物降解聚合物的羧基，可生成离子结合物。另外，第一溶液也可通过下述方法获得将可生物降解聚合物和药物溶解在第二液体(如丙酮或丙酮和水的混合物)，得到第一溶液，由此在第一溶液中得到结合物。根据这种方法，可生物降解聚合物可首先溶解在第二液体中，然后向第二溶液中加入碱，接着将药物溶解在第二液体中。再者，如果需要的话，可在分离结合物之前，将第一溶液从第一分散液中部分或全部蒸发出去。处理过的结合物可方便地通过离心或过滤第一分散液而分离，分离的结合物可在真空干燥(如冷冻干燥)之前与甘露糖醇水溶液混合。分离的结合物可进一步地成形成膜状或杆状。分离的结合物也可球化成如这里所描述的平均直径为5至200μm的微球。“球化”是指将微粒加工成接近球状。另一方面，本专利技术涉及球化上文描述的持续释放离子结合物的方法。该方法包括步骤(1)将结合物与第一液体(例如油，如硅油、矿物油、芝麻油或植物油)混合，得到第一分散液，其中结合物具有微粒形状且不溶于第一液体；(2)将第一分散液加热至大于结合物Tg或Tm的温度；(3)将第一分散液冷却至结合物的Tg或Tm温度之下；(4)将第一分散液与第二液体(如己烷、庚烷、肉桂酸异丙酯或醇类，如乙醇或异丙醇)混合，得到第二分散液，其中第二液体与第一液体混溶，结合物不溶于第二液体；以及(5)将结合物从第二分散液中分离出来。在与第一液体混合之前，结合物可具有平均直径为5μm至200μm的微胶囊形状，在加热帮助颗粒分离的同时，剧烈搅拌所形成的第一分散液。结合物一旦已被分离，可将其浸渍在第二液体中，然后进行真空干燥。结合物可在真空干燥之前任意地与甘露糖醇水溶液混合。本专利技术第三方面涉及球化上述持续释放离子结合物(例如具有平均直径为5μm至200μm的微胶囊)的方法。该方法包括步骤(1)将结合物在第一液体(如水)中混合，得到第一分散液，其中结合物为微粒形状且结合物不溶于第一液体；(2)搅拌第一分散液；(3)将搅拌过的分散液与第二液体(如二氯甲烷或氯仿)混合，第二液体的量能够被结合物吸收，却不能溶解结合物，其中第二液体与第一液体混溶；(4)从第一分散液中蒸发第二液体；以及(5)从第一分散液中分离沉淀的结合物。如果需要的话，该方法可进一步包括下述步骤为有助于第一分散液的稳定，可向第一分散液中加入表面活性剂(如卵磷脂、吐温20、聚山梨酸酯或磺酸月桂酯)，分离的结合物可在第一液体中浸渍并真空干燥。再者，分离的结合物可在进行真空干燥之前与甘露糖醇水溶液混合。本专利技术进一步的方面，本专利技术涉及球化上述持续释放离子结合物的方法。该方法包括步骤(1)将结合物溶解在第一液体(如乙腈)中，得到第一溶液；(2)搅拌第一溶液和第二液体(如油)，得到第一分散液，其中第二液体与第一溶液不混溶；(3)从第一分散液中蒸发第一液体，从第一分散液中沉淀出结合物；以及(4)从第一分散液中分离沉淀的结合物。在搅拌步骤中，第一溶液可以小液滴加入到第二液体中去。上述方法可进一步包括如下步骤利用第三溶液(如己烷、庚烷或辛烷)浸渍分离的结合物，所述第三液体与第二液体混溶且不是分离结合物的溶剂。如果需要的话，分离结合物可在真空干燥之前与甘露糖醇水溶液混合。上述结合物中可生物降解聚合物含有至少一个游离羧基(如每个聚合物链含有2至10个游离羧基)。含羧酸的可生物降解聚合物实例包括以旋光活性形式或外消旋物存在的含下述单元的聚酯乳酸、ε-己酸、对二噁烷酮、ε-caprionic酸、取代和未取代三亚甲基碳酸酯、1，5-二氧杂庚环-2-酮、1，4-二氧杂庚环-2-酮、乙醇酸、烯化氧、环烯、环烯化氧、亚烷基琥珀酸酯或3-羟基丁酸；或任何上述单元共聚物。另外的游离羧酸基团也可通过与多元羧酸(如苹果酸、酒石酸、棕榈酸、柠檬酸、琥珀酸酐和戊二酸酐)反应掺进可生物降解聚酯中，例如通过开环聚合或缩聚。由此，可生物降解聚合物可以是水溶性聚酯，该聚酯包括乳酸单元且含有或不含有乙醇酸单元。也可使用其它可生物降解聚合物(如聚原酯、聚原碳酸酯和polyantals)。可生物降解聚合物具有10至300的平均聚合度(如每个聚合物链的数均单体)。药物可具有一个或多个(如1至10个)游离胺基团。在一个实施方案中，药物为酸稳定肽。适当的酸稳定肽实例包括生长激素释放肽(GHRP)、促黄体素释放激素(LHRH)、肾上腺素髓质素、生长激素、抑生长素、铃蟾肽、胃泌素释放肽(GRP)、降钙素、缓激肽、甘丙肽(galanin)、促黑激素(MSH)、生长激素释放因子(GRF)、糊精、速激肽、肠泌素、甲状旁激素(PTH)、脑啡肽、内皮素、降钙素基因释放肽(CGRP)、神经调节肽、甲状旁激素相关蛋白(PTHrP)、胰高血糖素、神经降压肽、促肾上腺皮质素(ACTH)、肽YY(PYY)、胰高血糖素释放肽(GLP)、血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸环化本文档来自技高网...

【技术保护点】
持续释放离子结合物微粒，所述结合物包括含有酒石酸的可生物降解聚合物和含有一个或多个游离氨基的药物，其中可生物降解聚合物和药物离子性结合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯伊格内修斯，托马斯恰拉里洛曼，沙拉拜W沙拉拜，弗兰克让克洛德图罗，
申请(专利权)人：爱尔兰伊普森制造有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]