吡喃并吲哚衍生物及其用于治疗丙型肝炎病毒感染或者疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及新颖的吡喃并吲哚衍生物及其类似物以及含有上述化合物的组合物，并且涉及其用于治疗、预防或者抑制由丙型肝炎病毒引起的病毒感染和相关疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明吡喃并吲哚衍生物及其用于治疗丙型肝炎病毒感染或者疾病的用途
技术介绍
丙型肝炎是一种能够引起慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的常见病毒感染。在至少85％的情形中，丙型肝炎病毒(HCV)感染都会引起慢性肝炎，这在美国是肝移植的首要原因，并且每年至少有10,000患者因此而死亡(Hepatology，1997，26(Suppl.1)，2S-10S)。 丙型肝炎病毒是黄病毒科(Flaviviridae)家族的成员，并且HCV的基因组是单正链线性RNA(Hepatology，1997，26(Suppl.1)，11S-14S)。HCV呈现广泛地遗传异质性；已经鉴定出了至少6种基因型和超过50种亚型。 现在还没有预防HCV感染的有效疫苗。当前唯一可用的治疗法是用干扰素-α(INF-α)进行治疗或者用INF-α与核苷类似物利巴韦林的联合疗法进行治疗(Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1997，8，281-301)。然而，仅仅约40％的治疗病人产生持续的响应，因此需要更为有效的抗HCV治疗剂。 上述HCV基因组包括许多非结构蛋白质N S2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B(J.General Virology，2000，81，1631-1648)。NS5B是病毒复制所必需的RNA依赖性RNA聚合酶，因此，抑制NS5B是研制治疗剂的适宜目标。 在以下US专利中，公开了吡喃并吲哚衍生物并且据称这些化合物具有抗抑郁和抗溃疡活性3,880,853(4/29/75)，4,118,394(10/3/78)。在US专利4,179,503(12/18/78)中公开了吡喃并吲哚化合物并且称这些化合物具有利尿活性。在以下US专利中，公开了吡喃并吲哚衍生物并且据称这些化合物具有消炎、止痛、抗菌和抗真菌活性3,843,681、(10/22/74)、3,939,178(2/17/76)、3,974,179(8/10/76)、4,070,371(1/24/78)、4,076,831(2/28/78)。在以下US专利中，公开了吡喃并吲哚衍生物并且据称这些化合物具有消炎和止痛活性4,670,462(6/2/87)、4,686,213(8/11/87)、4,785,015(11/15/88)、4,810,699(3/7/89)、4,822,781(4/18/89)、4,960,902(10/2/90)。在US专利5,776,967(7/7/98)和US专利5,830,911(11/3/98)中，公开了吡喃并吲哚衍生物并且据称这些化合物能够抑制环氧化酶-2并且可以用于治疗关节炎、结肠直肠癌和阿尔茨海默氏病。 并且，在以下US专利中公开了制备吡喃并吲哚衍生物的方法4,012,417(3/15/77)、4,036,842(7/19/77)、4,585,877(4/29/86)、4,822,893(4/18/89)。拆分外消旋吡喃并吲哚衍生物的方法公开于以下US专利中4,501,899(2/26/85)、4,515,961(5/7/85)、4,520,203(5/28/85)、4,544,757(10/1/85)。 临时申请No.60/382,148(提交于2002年5月21日)公开了使用吡喃并吲哚化合物治疗丙型肝炎感染的方法。临时申请No.60/382,154(提交于2002年5月21日)公开了可用于治疗丙型肝炎感染或者疾病的吡喃并吲哚组合物。 专利技术概述 本专利技术涉及吡喃并吲哚衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物，并且涉及它们治疗丙型肝炎病毒感染的用途。 根据本专利技术提供了下式I所代表的化合物 其中 R1为氢、1～8个碳原子的直链烷基、3～12个碳原子的支链烷基、3～12个碳原子的环烷基、2～7个碳原子的烯基、2～7个碳原子的炔基、或者7～12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基； R2为氢、1～12个碳原子的直链烷基、3～12个碳原子的支链烷基、3～12个碳原子的环烷基、2～7个碳原子的烯基、2～7个碳原子的炔基、2～12个碳原子的烷氧基烷基、7～12个碳原子的芳基烷基或者烷基芳基、1～8个碳原子的氰基烷基、2～16个碳原子的烷基硫代烷基、4～24个碳原子的环烷基-烷基、取代或者未取代的芳基、或者杂芳基； R3-R6独立地为氢、1～8个碳原子的直链烷基、3～12个碳原子的支链烷基、3～12个碳原子的环烷基、2～7个碳原子的烯基、取代或者未取代的芳基、呋喃甲基、7～12个碳原子的芳基烷基或者烷基芳基、2～7个碳原子的炔基、或者R5和R6连同它们连接的环碳原子一起形成羰基； R7-R8以及R10独立地为氢、1～8个碳原子的直链烷基、3～12个碳原子的支链烷基、3～12个碳原子的环烷基、2～7个碳原子的烯基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的杂芳基、呋喃甲基、7～12个碳原子的芳基烷基或者烷基芳基、2～7个碳原子的炔基、苯基炔基、1～8个碳原子的烷氧基、7～12个碳原子的芳基烷氧基、1～8个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1～6个碳原子的酰基、COOH、COO-烷基、CONR11R12、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1～8个碳原子的烷基亚磺酰基、1～6个碳原子的烷基磺酰基、吡咯烷基或者噻唑烷基； R9为氢、1～8个碳原子的直链烷基、3～12个碳原子的支链烷基、3～12个碳原子的环烷基、4～24个碳原子的环烷基-烷基、2～7个碳原子的烯基、2～7个碳原子的炔基、2～12个碳原子的烷氧基烷基、3～18个碳原子的烷氧基烷氧基烷基、3～18个碳原子的芳基烷氧基烷基、3～18个碳原子的环烷基烷氧基烷基、3～18个碳原子的芳氧基烷基、3～18个碳原子的杂芳氧基烷基、3～18个碳原子的芳硫基烷基、3～18个碳原子的杂芳硫基烷基、1～12个碳原子的羟烷基、2～16个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、2～16个碳原子的烷硫基烷基、2～16个碳原子的烷基磺酰基烷基、2～16个碳原子的单烷基氨基烷基、3～16个碳原子的二烷基氨基烷基、3～16个碳原子的取代二烷基氨基烷基、取代或者未取代的芳基、7～12个碳原子的芳基烷基、7～12个碳原子的取代或者未取代杂芳基、取代或者未取代的杂芳基烷基、取代或者未取代的杂环基、和杂环-烷基； R11-R12独立地为H、1～8个碳原子的直链烷基、3～12个碳原子的支链烷基、3～12个碳原子的环烷基、取代或未取代的芳基或者杂芳基； M为一个键、CH2或者CH2CH2，条件是当M为一个键时，那么R9不是羟基、1～8个碳原子的直链烷基、3～12个碳原子的支链烷基、或者芳基烷基； Y为一个键、CH2、CH2CH2、芳基、或者R2和Y可以连同它们连接的环碳原子一起另外形成3～8个碳原子的螺环烷基环； 或者其结晶形式或药学上可接受的盐。 优选本专利技术化合物包括具有下式的式I化合物 其中R1至R10如上所定义。 本专利技术优选的实施方案包括式I化合物，其中R1-R8、R10和Y如上对式I化合物所定义； R9为氢、1～8个碳原子的直链烷基、3～12个碳原子的支链烷基、3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↓［１］为氢、１～８个碳原子的直链烷基、３～１２个碳原子的支链烷基、３～１２个碳原子的环烷基、２～７个碳原子的烯基、２～７个碳原子的炔基或者７～１２个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；Ｒ↓［２］为氢、１～１２个碳原子的直链烷基、３～１２个碳原子的支链烷基、３～１２个碳原子的环烷基、２～７个碳原子的烯基、２～７个碳原子的炔基、２～１２个碳原子的烷氧基烷基、７～１２个碳原子的芳基烷基或者烷基芳基、１～８个碳原子的氰基烷基、２～１６个碳原子的烷硫基烷基、４～２４个碳原子的环烷基－烷基、取代或者未取代的芳基，或者杂芳基；Ｒ↓［３］－Ｒ↓［６］独立地为氢、１～８个碳原子的直链烷基、３～１２个碳原子的支链烷基、３～１２个碳原子的环烷基、２～７个碳原子的烯基、取代或者未取代的芳基、呋喃甲基、７～１２个碳原子的芳基烷基或者烷基芳基、２～７个碳原子的炔基，或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与它们连接的环碳原子一起形成羰基；Ｒ↓［７］－Ｒ↓［８］和Ｒ↓［１０］独立地为氢、１～８个碳原子的直链烷基、３～１２个碳原子的支链烷基、３～１２个碳原子的环烷基、２～７个碳原子的烯基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的杂芳基、呋喃甲基、７～１２个碳原子的芳基烷基或者烷基芳基、２～７个碳原子的炔基、苯基炔基、１～８个碳原子的烷氧基、７～１２个碳原子的芳基烷氧基、１～８个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、１～６个碳原子的酰基、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－烷基、ＣＯＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、１～８个碳原子的烷基亚磺酰基、１～６个碳原子的烷基磺酰基、吡咯烷基、或者噻唑烷基；Ｒ↓［９］为氢、１～８个碳原子的直链烷基、３～１２个碳原子的支链烷基、３～１２个碳原子的环烷基、４～２４个碳原子的环烷基－烷基、２～７个碳原子的烯基、２～７个碳原子的炔基、２～１２个碳原子的烷氧基烷基、３～１８个碳原子的烷氧基烷氧基烷基、３～１８个碳原子的芳基烷氧基烷基、３～１８个碳原子的环烷基烷氧基烷基、３～１８个碳原子的芳氧基烷基、３～１８个碳原子的杂芳氧基烷基、３～１８个碳原子的芳硫基烷基、３～１８个碳原子的杂芳基硫基烷基、１～１２个碳原子的羟烷基、２～１６个碳原子的烷氧亚氨基烷基、２～１６个碳原子的烷硫基烷基、２～１６个碳原子的烷基磺酰基烷基、２～１６个碳原子的单烷基氨基烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM康顿，RW杰克逊，MG拉波尔特，CJ伯恩斯，T赫尔伯茨，JA加布里，
申请(专利权)人：维洛药品公司，惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]