一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途制造技术

本发明专利技术涉及由结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症制剂中的应用。本发明专利技术还涉及预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物，所述组合物为药品或保健品。

Use of two styrene derivative with nitric oxide donor

The present invention relates to the use of derivatives of compounds with structural formula (I) and nitric oxide donors to prepare and prevent and / or treat diabetes mellitus and its complications. The invention also relates to a composition for the prevention and / or treatment of diabetes and its complications, the composition is a medicine or a health care product.

【技术实现步骤摘要】
一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途
本专利技术涉及药物活性
，具体提供一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途。
技术介绍
一氧化氮是一种寿命较短的自由基，半衰期仅数秒钟，由于其分子小且具有亲脂性所以很容易透过细胞膜。在体内由L-精氨酸和氧分子在一氧化氮合酶(NOS)催化下生成。一氧化氮在哺乳动物生理和病理生理中发挥着非常重要的作用[Agurla,S.；Gayatri,G.；Raghavendra,A.S.,NitricOxide2014,43,89.]，如参与维持微血管和大血管的动态平衡[Jin,R.C.；Loscalzo,J.,HematologyResearch&Reviews2010,2010(1),147.]、神经信号传导[Esplugues,J.V.,BritishJournalofPharmacology2002,135(5),1079.]、免疫炎症的调节[Wallace,J.L.,MemóriasDoInstitutoOswaldoCruz2005,100suppl1(1),5.]、肿瘤发生与转移[David,H.；Tracy,R.,JournalofPharmacy&Pharmacology2007,59(1),3.]等多种生理病理过程。糖尿病是世界上最常见的代谢紊乱疾病之一，糖尿病在成人中的发病率在过去几十年一直在增加。城市化推动了生活方式的急剧变化，特别是在发展中国家，随着这些快速转变伴随着非传染性疾病如2型糖尿病的风险因素的增加，糖尿病患者的数量和患病率迅速增加。国际糖尿病联合会(IDF)估计，2013年有3.818亿糖尿病人，到2035年预计增长55％，达到5919万。由于许多因素的结合，包括：表现不佳的卫生系统、一般公众和卫生专业人员的低意识、以及2型糖尿病的症状或进展通常缓慢的发作，该病症可能在多年中仍然未被发现，在此期间可能出现并发症。随着人民生活水平的提高、人口的老龄化和生活方式的改变，糖尿病目前已是继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，给社会和经济带来了沉重的负担，严重威胁人类的健康。糖尿病本身并不可怕，可怕的是它的并发症。糖尿病并发症涉及全身各个器官，是导致血脑血管疾病、肾病、失明、足坏死等严重疾病的主要原因。葡萄糖苷酶是生物体内糖代谢途径中的重要成员之一。β-葡萄糖苷酶可以参与纤维素的代谢以及多种生理生化途径，α-葡萄糖苷酶更是直接参与淀粉及糖原的代谢途径。这类酶的功能发生异常会导致出现代谢类的疾病，同时这类酶也是多种药物与抑制剂的作用靶点，用以调节人体内的糖化学代谢。α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物。α-葡萄糖苷酶抑制剂是比较成熟的治疗糖尿病药物，已广泛应用于临床。其作用机制为：竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂不刺激β细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平，说明可增加胰岛素的敏感性。目前多种α-葡萄糖苷酶抑制剂已经被批准在临床用于糖尿病的治疗，如拜唐苹(阿卡波糖)，倍欣(伏格列波糖)。醛糖还原酶在哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化，这是糖尿病后遗症如白内障和神经疾病的主要起因。醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高。糖基化终产物(advancedglycationendproducts，AGE)在未患糖尿病受试者组织中缓慢增加，但在糖尿病患者体内，由于循环中持续高糖水平加速了AGE的产生，使其大量蓄积。产生的过量AGE不仅可以与蛋白质交联，影响蛋白质性能，也可以通过与特异受体结合，发生反应来改变细胞功能，从而导致机体的病理变化。AGE与糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、动脉粥样硬化等糖尿病并发症的发生发展密切相关。美国糖尿病控制与并发症实验(DCCT)和英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)等结果证明，皮肤中AGE浓度的异常升高是提示糖尿病和未来可能发生并发症的生物标志。综上所述，国内外现有药物对于治疗糖尿病和糖尿病引起的并发症表现出了较好疗效。但具有较好协同生物活性的药物还亟待开发，需要我们对此类化合物进行深入活性研究，开发出具有预防和治疗糖尿病及其并发症的新药物。
技术实现思路
本专利技术的技术任务是针对上述存在的问题，提供一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途。本专利技术还提供一种预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：由下述结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症制剂中的应用，其中，R1～R10为羟基，烃基或烃氧基，但至少有一个是羟基；一氧化氮供体为-ONO2。结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物的制备过程，与公布号为CN106187780A的专利中公开的制备方法相同。作为优选，所述衍生物用于制备葡萄糖苷酶抑制剂。作为优选，所述葡萄糖苷酶抑制剂为α-葡萄糖苷酶抑制剂。作为优选，所述衍生物用于制备醛糖还原酶抑制剂。作为优选，所述衍生物用于制备AGEs形成抑制剂。一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其有效成分为式Ⅰ所述化合物与一氧化氮供体拼接衍生物。一种醛糖还原酶抑制剂，其有效成分为式Ⅰ所述化合物与一氧化氮供体拼接衍生物。一种AGEs形成抑制剂，其有效成分为式(Ⅰ)所述化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物。申请人发现，以结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物作为有效成分的葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、AGEs形成抑制剂在预防和/或治疗糖尿病及其并发症方面均具有显著效果。本专利技术的预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物，以式(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物为有效成分，并含有一种或多种药学上的常规药用载体、例如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。本专利技术所述预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物为药品或保健品。本专利技术的所述预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物可以经口服或非口服等形式，如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、膏剂、霜剂等；制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂，如口服液等。用于非口服给药时，可将其制成注射液等。使用量因使用途径不同而各有不同，对成人来说，作为药品使用时，每天2mg－10mg比较合适；作为保健品使用时，每天2mg－10mg比较合适。本专利技术制剂的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如将活性成份与一种或多种载体混合，然后将其制成所需剂型。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途进行详细说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例中所用的8种化合物的结构式如下：【试验实施例1】8种衍生物在体外α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定1、反应溶液的配置(1)配制本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下述结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症制剂中的应用，

【技术特征摘要】
1.由下述结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症制剂中的应用，其中，R1～R10为羟基，烃基或烃氧基，但至少有一个是羟基；一氧化氮供体为-ONO2。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述衍生物用于制备葡萄糖苷酶抑制剂。3.根据权利要求2所述应用，其特征在于：所述葡萄糖苷酶抑制剂为α-葡萄糖苷酶抑制剂。4.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述衍生物用于制备醛糖还原酶抑制剂。5.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述衍生物用于制备AGEs形成抑制剂。6.一种α-葡萄糖苷...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓静，王兵，孙捷，刘腾，王英爱，胡玉恒，李娜，殷姝君，梅桂雪，王凯，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：山东,37