含磷的二苯乙烯类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种具有式（Ｉ）所示结构的含磷的二苯乙烯类化合物及其制备方法，以及含有该化合物的药物组合物及其在用于制备治疗或预防肿瘤疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的化合物，具体地说涉及含磷的二苯乙烯类化合物。 本专利技术还涉及上述化合物的制备方法和用途。
技术介绍
癌症是人类健康的一大威胁，人类的大多数肿瘤都是由外界环境因素造成的，全世界每年死于癌症的人数大于500万。虽然现在已有一些治疗办法，如外科手术、放疗、化疗等可使病人治愈，但治愈率不高。用化学药物预防及治疗癌症，目前是制服肿瘤的最有效方法之一。 具有1，2-二苯乙烯骨架的化合物及其聚合物总称为茋类化合物(Stilbenoid)，天然茋类化合物的单体分为顺式和反式两种。天然界中存在的苷或苷元以反式构型较多，并常形成(E)-3，4’，5-三羟基二苯乙烯(反式-白藜芦醇，trans-Resveratrol)的骨架及其衍生物，分布于多种植物中。其中，白藜芦醇主要以反式结构存在于桑椹、花生、葡萄等70多种植物中，1940年被首次从毛叶藜芦(Veratrum guandiform)的根部提取得到，它具有抗老年痴呆、抗氧化、抗微生物、治疗糖尿病、神经保护作用等诸多重要的生物活性。而且，白藜芦醇对癌变过程中细胞和组织变异的三个主要阶段(诱导、起始和发展)都有抑制作用，成为抑制和治疗组织癌变和肿瘤发生最有前途的药物之一。 目前，以天然产物中的活性成分为母体化合物，根据药物分子学的原理进行结构修饰，设计开发具有高活性、低毒副作用的新分子实体已是新药开发的一种重要手段。因此，以白藜芦醇的结构为基础进行修饰，有可能开发出高活性、低毒副作用、抗癌谱广、稳定性好、从而可应用于临床的的化合物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是研究开发一种毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好的含磷的二苯乙烯类衍生物。 本专利技术的另一目的是提供上述化合物的制备方法。 本专利技术还提供含有上述化合物的药物组合物及其用途。 根据本专利技术的一个目的，以天然产物白藜芦醇及其苷(例如虎杖苷)为先导化合物，在酚羟基上引入含磷或含磷酸酯或它们的衍生物基团，设计得到一类具有如式(I)所示结构的含磷的二苯乙烯类化合物 或 式(I)中，p、q、r、s独立地为0-5的整数，且r+s＞0，m、n独立地为0-20的整数，式(I)化合物可以是顺式或反式结构； R、R′独立地选自H、C1-C20直链或支链烷基、C1-C20酰胺基、C1-C20酰氧基、C1-C20链烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基羰基氨基、C1-C20烷基氨基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链链炔基、-CO2H、-CO2R′″、-NH2、-CN、-NHR′″、-OH、-OR′″、卤素、取代的C1-C20直链或支链烷基或者取代的C2-C20直链或支链链烯基，其中R′″是C1-C20直链或支链烷基、直链或支链烯基、或直链或支链炔基； A和B独立地选自H、C1-C20烷氧基、C1-C20酰胺基、C1-C20酰氧基、C1-C20链烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷基羰基氨基、C1-C20烷基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、糖基； Ar独立地为取代或未取代的苄基、苯基等； R1、R2、R3、R4独立地选自H、金属离子、铵根离子、C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链链炔基、C1-C20的未取代或取代的饱和脂环烃基、苄基、苯基； 在本专利技术中，所述糖基包括葡萄糖基、阿拉伯糖基、木糖基、来苏糖基、核糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿洛糖基、果糖基、山梨糖基、夫糖基、鸡纳糖基、芹糖基、鼠李糖基、金李梅糖基；所述金属离子包括钾离子、钠离子、钙离子、镁离子、锌离子等。 进一步地，本专利技术的化合物具有式(II)所示的结构 式(II)中，p、q、r、s独立地为0-5的整数，且r+s＞0；式(II)化合物可以是顺式或反式结构； Y为Ar或-(CH2)x-；Ar为取代或未取代的苄基、苯基等；x为0-8的整数； R、R′独立地选自H、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8酰胺基、C1-C8酰氧基、C1-C8链烷酰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8直链或支链链烯基、C2-C8直链或支链链炔基、-CO2H、-CO2R′″、-NH2、-CN、-NHR′″、-OH、-OR′″、卤素、取代的C1-C8直链或支链烷基或者取代的C2-C8直链或支链链烯基，其中R′″是C1-C8直链或支链烷基、直链或支链烯基、或直链或支链炔基； A和B独立地选自H、C1-C8烷氧基、C1-C8酰胺基、C1-C8酰氧基、C1-C8链烷酰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、糖基； R1、R2、R3、R4独立地选自H、金属离子、铵根离子、C1-C8直链或支链烷基、C2-C8直链或支链链烯基、C2-C8直链或支链链炔基、C1-C8的未取代或取代的饱和脂环烃基、苄基、苯基。 本专利技术中，所述“C1-C8直链或支链烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。 更优选地，本专利技术的化合物具有如通式(III)所示的结构 其中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、金属离子、铵根离子、C1-C8直链或支链烷基、C2-C8直链或支链链烯基、C2-C8直链或支链链炔基、C1-C8的未取代或取代的饱和脂环烃基、苄基、苯基。 进一步地，典型的化合物包括白藜芦醇三氧代磷酸钠盐(化合物3)以及制备该化合物的中间体白藜芦醇三氧代磷酸(化合物2)和白藜芦醇三氧代磷酸乙酯(化合物1)，即式(I)中p＝0，q＝0，s＝2，r＝1，m＝1，n＝1，当R1-R4为乙基时，为化合物1；当R1-R4为氢时，为化合物2；当R1-R4为钠离子时，为化合物3，具体结构式如下 化合物3是一种具有抗肿瘤活性的含磷的二苯乙烯类化合物。在体外抑制肿瘤细胞生长实验中，该化合物显示出对体外培养的人肺癌、肝癌、血癌细胞的明显的生长抑制作用，并显示剂量-效应关系。该化合物可结合化疗、放疗、生物技术疗法治疗肿瘤，用于增强疗效和降低药物副作用。 本专利技术的化合物具有潜在的改善心血管、降血脂、抗炎、抗肿瘤等药理活性，并且经药理试验证明，本专利技术的部分化合物，与白藜芦醇和虎杖苷一样，可用于预防和治疗肿瘤，心血管疾病等，其中一些化合物对肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，其活性甚至明显强于白藜芦醇和虎杖苷。而且，这些化合物因结构中存在磷酸酯基，能够成盐，与上述天然化合物相比，其稳定性更高，并且药代动力学参数也得到改善。 本专利技术还提供制备上述含磷的二苯乙烯类化合物的方法。 方法一通过白黎芦醇或虎杖苷等先导化合物，在碱性条件下，相转移催化剂作用下，与卤代磷酸酯类化合物缩合，得到含磷酸酯的二苯乙烯类衍生物，然后在碱性条件下水解得相应的酸，酸与碱反应得相应的盐。 所述的碱为氢氧化物、碳酸盐、有机或无机胺类化合物、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪等的一种或其组合。“氢氧化物”的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等，“碳酸盐”的例子有碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
含磷的二苯乙烯类化合物，具有如式（１）所示的结构：　　　　＊＊＊　　　　其中，ｐ、ｑ、ｒ、ｓ独立地为０－５的整数，且ｒ＋ｓ＞０，ｍ、ｎ独立地为０－２０的整数，所述化合物为顺式或反式结构；　　　　Ｒ、Ｒ′独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰胺基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］链烷酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基羰基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基氨基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］直链或支链链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］直链或支链链炔基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｒ′″、－ＮＨ↓［２］、－ＣＮ、－ＮＨＲ′″、－ＯＨ、－ＯＲ′″、卤素、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基或者取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］直链或支链链烯基，其中Ｒ′″是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基、直链或支链烯基、或直链或支链炔基；　　　　Ａ和Ｂ独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰胺基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］链烷酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基羰基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、糖基；所述糖基选自葡萄糖基、阿拉伯糖基、木糖基、来苏糖基、核糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿洛糖基、果糖基、山梨糖基、夫糖基、鸡纳糖基、芹糖基、鼠李糖基、金李梅糖基；　　　　Ａｒ独立地为取代或未取代的苄基、苯基；　　　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］独立地选自Ｈ、金属离子、铵根离子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］直链或支链链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］直链或支链链炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］的未取代或取代的饱和脂环烃基、苄基、苯基；所述金属离子选自钾离子、钠离子、钙离子、镁离子、锌离子。...

【技术特征摘要】
1.含磷的二苯乙烯类化合物，具有如式(1)所示的结构其中，p、q、r、s独立地为0-5的整数，且r+s＞0，m、n独立地为0-20的整数，所述化合物为顺式或反式结构；R、R′独立地选自H、C1-C20直链或支链烷基、C1-C20酰胺基、C1-C20酰氧基、C1-C20链烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基羰基氨基、C1-C20烷基氨基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链链炔基、-CO2H、-CO2R′″、-NH2、-CN、-NHR′″、-OH、-OR′″、卤素、取代的C1-C20直链或支链烷基或者取代的C2-C20直链或支链链烯基，其中R′″是C1-C20直链或支链烷基、直链或支链烯基、或直链或支链炔基；A和B独立地选自H、C1-C20烷氧基、C1-C20酰胺基、C1-C20酰氧基、C1-C20链烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷基羰基氨基、C1-C20烷基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、糖基；所述糖基选自葡萄糖基、阿拉伯糖基、木糖基、来苏糖基、核糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿洛糖基、果糖基、山梨糖基、夫糖基、鸡纳糖基、芹糖基、鼠李糖基、金李梅糖基；Ar独立地为取代或未取代的苄基、苯基；R1、R2、R3、R4独立地选自H、金属离子、铵根离子、C1-C20直链或支链烷基、C2-C20直链或支链链烯基、C2-C20直链或支链链炔基、C1-C20的未取代或取代的饱和脂环烃基、苄基、苯基；所述金属离子选自钾离子、钠离子、钙离子、镁离子、锌离子。2.权利要求1所述的含磷的二苯乙烯类化合物，其具有式(II)所示的结构其中，p、q、r、s独立地为0-5的整数，且r+s＞0；所述化合物为顺式或反式结构；Y为Ar或-(CH2)x-；Ar为取代或未取代的苄基、苯基等；x为0-8的整数；R、R′进一步独立地选自H、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8酰胺基、C1-C8酰氧基、C1-C8链烷酰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8直链或支链链烯基、C2-C8直链或支链链炔基、-CO2H、-CO2R′″、-NH2、-CN、-NHR′″、-OH、-OR′″、卤素、取代的C1-C8直...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐田，赵金华，王彦表，蔡敏英，冯汉林，于琳，
申请(专利权)人：深圳海王药业有限公司，
类型：发明
国别省市：94[]