一种血管内皮生长因子抑制剂的盐酸盐制造技术

本发明专利技术属于医药领域，特别涉及一种血管内皮生长因子抑制剂化合物式Ⅰ化合物的盐酸盐。本发明专利技术也涉及该化合物的合成方法，在药物上的用途和药用制剂，特别是针对肿瘤、血管新生的治疗。

An inhibitor of vascular endothelial growth factor inhibitors

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a compound of the vascular endothelial growth factor inhibitor compound type I hydrochloride. The invention also relates to a method for the synthesis of the compound, the use of the drug and the pharmaceutical preparations, especially for the treatment of tumors and angiogenesis.

【技术实现步骤摘要】
一种血管内皮生长因子抑制剂的盐酸盐
：本专利技术属于医药领域，特别涉及式Ⅰ化合物的盐酸盐。本专利技术也涉及该化合物的合成方法，在药物上的用途和药用制剂，特别是针对肿瘤、血管新生的治疗。
技术介绍
：血管新生包括两个概念：胚胎期的血管发生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(ang1ogenesis，AG)。VG指的是在没有血管系统的情况下，由血管内皮祖细胞(Endothelialprogenitorcell，EPCs)或成血管细胞(angloblasts)分化成内皮细胞，并形成血管网。AG指的是在成体血管，由已经存在的成熟内皮细胞冲破管壁基质迁移，增殖和重构，以发芽方式使血管树枝持续延长。本专利技术中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesis，AG)。血管新生(anglogenesis)不但是正常生理变化中(如生长、伤口愈合)所必需有的过程，近年来科学家们也发现它和肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病的发展有密切的关系。抑制病理性的血管新生，可以治疗或减缓肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病。目前临床治疗肿瘤的方法大多是针对不同肿瘤采用不同的方法，并且绝大部分是针对肿瘤细胞进行治疗。而肿瘤生长是一个复杂的过程，它受到多种因素的影响，其中包括肿瘤血管网的建立。许多研究已经证明肿瘤生长必须依赖血管生成，通过抑制血管生成的某些环节或整个过程，进而控制肿瘤的生长，对肿瘤治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。70年代初随着肿瘤生长依赖于血管形成概念的提出，也相应提出了抗血管形成治疗的概念，即通过阻止新生血管的发生和/或新生血管网的扩展和/或破坏新生血管来阻止小的实体瘤的产生或建立，以阻止肿瘤生长、发展和转移。国外报道较多的肝素加氢化可的松.被公认为能有效地抑制血管生成。实验证实，其二者联合应用能抑制鸡胚绒毛尿囊膜上血管的生成，井能使肿瘤消退和阻止转移，还可抑制肿瘤引起的兔角膜血管新生。而血管内皮生长因子(VEGF)是一类多功能的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、诱导血管形成的作用，一般认为抑制血管内皮生长因子(VEGF)可以治疗或减缓病理性血管新生。血管内皮生长因子(VEGF)与新生血管有关的疾病如肿瘤、眼部新生血管疾病、恶性血液病、支气管哮喘等疾病有密切关系，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)，可以治疗或减缓这些疾病，大量文献均有这方面的报道如《综述VEGF的结构特征及生物学功能》(中华临床医学研究杂志,2007年13卷3期,388)、《血管内皮生长因子及其受体在妇科疾病中的研究进展》(河北医药2006年28卷12期，1192-1194)、《血管内皮生长因子与肿瘤关系研究进展》(广西医科大学学报，2006年23卷2期，333-335)、《VEGF相关抗肿瘤治疗的研究现状》(吉林医学，2006年27卷5期，454-457)、《靶向VEGF治疗恶性肿瘤的研究进展》(现代肿瘤医学，2006年14卷3期，370-372)、《VEGF和PEDF对眼底新生血管的共同调节作用》(国外医学：临床生物化学与检验学分册,2005年26卷11期,819-821)、《眼底新生血管防治的研究进展》(眼科新进展,2000年20卷6期,449-451)、《血管内皮生长因子及其受体与眼内新生血管性疾病》(眼科研究,2003年21卷1期,103-106)、《VEGF与恶性血液病的关系》(国外医学：生理病理科学与临床分册，2004年24卷2期，183-185)、《脑白质疏松患者血清VEGF水平的研究》(疑难病杂志,2007年6卷1期,10-11)、《血管内皮生长因子与支气管哮喘》(实用医学杂志，2007年第23卷第3期，433)。
技术实现思路
：本领域的技术人员可以认为，本文所涉及的“治疗”可以延伸为疾病的预防和以确定疾病的治疗。一种如下式的化合物Ⅰ盐酸盐：R＝含有3-10个碳原子的一个杂原子的环烷基，其中杂原子为N、O|、S。一种药用组合物，该组合物含有权利要求1中的化合物Ⅰ的盐酸盐和一种或多种生理学上可接受的药物辅料。上述的药用组合物在血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为制备治疗病理性血管新生疾病的药物中的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为在制备治疗肿瘤类疾病药物的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为在制备治疗呼吸道炎症的药物中的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为在制备治疗恶性血液病的药物中的应用。上述的药用组合物，其特征在于药用组合物作为在制备治疗哮喘的药物中的应用。上述的式Ⅰ化合物盐酸盐，其特征在于R为含有3-8个碳原子的杂原子环烷基。上述的式Ⅰ化合物盐酸盐，其特征在于取代基R中的杂原子为N。上述的式Ⅰ化合物盐酸盐，其特征在于取代基R中的杂原子为O或S。上述的式Ⅰ化合物盐酸盐，其特征在于化合物Ⅰ为：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物Ⅰ的盐酸盐，

【技术特征摘要】
1.一种化合物Ⅰ的盐酸盐，Ⅰ的盐酸盐R＝含有3-10个碳原子的N、O、S杂环烷烃。2.一种药用组合物，该组合物含有权利要求1中的化合物Ⅰ的盐酸盐和一种或多种生理学上可接受的药物辅料。3.如权利要求2所述的药用组合物，其特征在于组合物可以通过口服、注射、吸入给药途径给药。4.如权利要求2所述的药用组合物，其特征在于组合物可以通过注射或吸入给药途径给药。5.如权利要求2所述的药用组合物，其特征在于组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛羽，李岩峰，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12