用于辐射伤和化学治疗伤的局部活性类固醇制造技术

本发明专利技术展示与局部有效的治疗药剂一起递送皮质类固醇或其代谢物的方法，以治疗和预防由急性辐射伤在胃肠道中造成的组织损伤。

Topical active steroids for radiation injuries and chemical treatment injuries

The present invention discloses a method of delivering corticosteroids or metabolites thereof together with a locally effective therapeutic agent to treat and prevent tissue damage caused by an acute radiation injury in the gastrointestinal tract.

【技术实现步骤摘要】
用于辐射伤和化学治疗伤的局部活性类固醇本申请是分案申请，原申请的申请日为2009年12月8日、申请号为200980156282.1(PCT/US2009/067199)、专利技术名称为“用于辐射伤和化学治疗伤的局部活性类固醇”。相关申请本申请要求2008年12月8日提交的美国临时申请号61/120,785的优先权，因此其内容通过引用并入本文。专利技术
用局部有效的治疗药剂治疗和预防由于胃肠道急性辐射伤造成的组织损伤。专利技术背景在根除恶性癌细胞时，经常组合使用辐射治疗和化学治疗。暴露于辐射或化学治疗药剂通常导致正常组织，特别是胃肠道中的造血细胞和上皮细胞的破坏。此外，环境辐射源也能导致正常组织损伤，包括偶然暴露于辐射，或者与放射性核素接触，例如核事故或恐怖袭击中“脏弹”的故意使用后导致的放射性物质释放中的放射性核素。尽管辐射本身或者它与化学治疗的结合在靶向恶性细胞或治疗其他疾病中有效，但这些用途通常与正常细胞和组织的损伤相关。这种损伤可以包括纤维化，血管损伤，异常血管发生，肺炎，动脉粥样化形成，骨坏死，免疫抑制和胃肠道、肺、肾和其他器官的功能损伤。上下胃肠道的上皮细胞特别容易被用于癌症的辐射和化学治疗药剂损伤，以及类推地，特别容易受到环境暴露于放射性核素形式的辐射或偶然或有意暴露的高剂量辐射。对上皮组织的直接和间接的损伤可导致胃肠症状和慢性症状，包括粘膜炎、肠炎和直肠炎。口和食道上皮组织对化学治疗和辐射特别敏感。例如，在对头部和颈部癌症进行辐射治疗后，具有粘膜炎特征的口腔溃疡是导致相当大的疼痛、增加对感染的易感性和无法进食的主要临床问题。用辐射治疗腹部或骨盆癌症引起放射性肠炎，对肠道内层的损伤通常发生在小肠，较少地发生在大肠。在辐射治疗位于骨盆或腹部的癌症例如卵巢癌的情况下，放射性肠炎是最难治疗的腹部和骨盆辐射的并发症之一。认为，例如，辐射治疗或暴露引起上皮细胞的消耗，每次连续剂量的骨盆辐射和/或化学治疗导致临床观察到的急性胃肠症状。由于当前结合高剂量化学治疗和高剂量辐射的趋势，放射性肠炎的发病率在增加。通过相同的过程，对前列腺癌的局部辐射治疗导致下直肠炎。使用某些化学治疗药剂可以产生几乎相同的肠和上皮损伤过程，所述化学治疗药剂例如5-氟尿嘧啶，顺铂，甲氨蝶呤，链霉素，羟基脲，阿拉伯糖胞嘧啶和伊立替康(irinotecan)。辐射治疗、化学治疗或偶然暴露于电离辐射后造成的胃肠道损伤导致肠炎、粘膜炎或直肠炎，对患者存活或死亡以及生活质量有重要作用。粘膜炎、直肠炎或肠炎以多种机制发生，并且代表所导致的溃疡和症状的多因素病因，包括由抗癌药物或辐射对上皮造成的直接损伤。间接地，在长期辐射暴露或暴露于化学治疗药剂期间，增加的上皮损伤是炎症反应的结果，炎症反应是由浸润淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞、以及伴随的促炎细胞因子和其他细胞效应物分子的分泌引起的。辐射暴露后立即伴随着持续升高水平的促炎细胞因子例如TGF-β和趋化因子例如RANTES、MCP-1和IL-10。趋化因子是趋化性肽，其特异地在细胞损伤后募集炎症细胞。特异性趋化因子的长期升高可以解释在损伤的纤维化期单核细胞的持续。长期来说，损伤可以导致纤维化和多种器官衰竭。在辐射或化学治疗暴露后的短期内，细胞损伤是明显的。在胃肠道中，细胞变化的典型情况是程序性细胞死亡(细胞凋亡)的过程。这些细胞变化作为辐射和/或化学治疗诱导的细胞凋亡的结果，包括绒毛顶端变短；上皮总表面积的减少；多糖-蛋白质复合物(细胞被膜)的减少或消失以及多潜能细胞的损失。肠绒毛的细胞凋亡和其来自干细胞区室的补充减少导致肠上皮破裂。由于造血细胞和上皮细胞对辐射伤高度敏感，它们在辐射暴露或使用化学疗法后的减少由于多种原因通常导致致命性感染。对肠道的直接损伤导致上皮屏障破裂，允许病原体进入。电离辐射对肠粘膜的急性影响通常归因于抑制隐窝中的上皮细胞有丝分裂。与造血系统类似，肠上皮屏障的更新依赖于活跃的干细胞区室，并且肠干细胞对电离辐射暴露极为敏感。随着辐射剂量增加，肠干细胞不能产生足够的细胞以再生(repopulate)绒毛，这导致绒毛高度平端和减小和最终的功能丧失。这导致营养物质吸收减少和屏障功能降低，使得细菌易位穿过肠屏障。对上皮细胞的直接损伤也导致肠血流灌注不足，即流体和电解质损失。持续的肠血流灌注不足是全身性炎症反应综合症和多器官衰竭(MOF)发生的重要诱因。在辐射后早期观察到肠血管渗透性增加和毛细血管渗漏，伴随多种辐射后病变，包括小动脉血管中度至显著的扩张、变短和扭曲，血管数量和/或长度的减少，以及后来发生的出血方式。内皮细胞层也受到影响。内皮细胞凋亡在肠粘膜损失和存活中也起到关键作用。辐射也影响免疫系统的循环细胞。血液中涉及天然和获得性免疫反应的细胞的破坏导致嗜中性粒细胞减少症，即此类患者处于免疫系统缺乏抵抗力的状态。因此，任何引起显著的嗜中性粒细胞减少症的药物或治疗可能导致肠炎或粘膜炎。急性辐射和/或化学治疗引起的肠炎损伤的症状包括肠损伤，该肠损伤导致瘘管、狭窄、溃疡、穿孔和慢性吸收不良。也可能出现恶心、呕吐和厌食症的症状，这些症状造成总体营养浪费，导致严重腹泻和疼痛。这些症状是潜在致命的并发症，对患者的生活质量有影响。可能会引发恶病质和死亡。由骨盆辐射和/或化学治疗引起的小肠功能病变包括脂肪、碳水化合物、蛋白质和胆汁盐的吸收不良，临床表现为腹泻。受骨盆辐射影响最大的小肠片段是回肠，这是由于它位于骨盆中、直接处于辐射束的范围内。辐射性肠炎的特征为弥散的胶原蛋白分布和渐进性闭合性血管炎。血管炎和纤维化随时间发展，导致肠道腔变窄，伴随靠近该狭窄的肠膨胀。长期的辐射暴露导致组织纤维化，这取决于辐射伤的位置。纤维化过程是渐进的，导致临床症状的恶化。受影响(患病)的肠和浆膜片段变厚。在肠损伤的情况下，受影响的区域通常被手术切除。尽管如此，虽然手术移除了受影响区域，但是纤维化过程可能会随时间继续。肠壁会发生溃疡、坏死和偶然的穿孔。乙状结肠由于其位于骨盆，也受到骨盆辐射治疗的影响。慢性骨盆辐射伤的发作可能延迟几个月到几年。晚期肠损伤的医学控制很困难，这些辐射治疗的晚期并发症可能对宿主的营养状况有不利的效果。胃肠道中由化学治疗引发的慢性损伤也存在同样情况。快速增殖的组织，例如小肠隐窝细胞，对辐射和同时的化学治疗给药非常敏感。辐射不抑制上皮细胞从隐窝中迁移到绒毛，即再生过程本身。相反，这些细胞进行凋亡并从肠绒毛上脱落。肠上皮隐窝细胞暴露于辐射之后，有丝分裂停滞导致不成熟分泌隐窝细胞与成熟绒毛肠上皮细胞的比值增加。吸收细胞和分泌细胞数量平衡的改变以及与碳水化合物、脂肪、蛋白质和胆汁盐末端消化有关的刷状缘酶的破坏，导致流体和电解质不正常的吸收和分泌。在正常生理条件下，小肠和结肠上皮都进行低速率的自发性细胞凋亡。当动物暴露于低剂量辐射(1-5厘戈瑞(cGy))时，肠隐窝的细胞凋亡速率迅速增加。细胞凋亡通常主要在隐窝的干细胞中观察到。细胞凋亡速率是剂量依赖的，在1戈瑞(Gy)时达到稳定值。在细胞凋亡速率增加的同时，干细胞区中抑癌基因p53的表达也增加。由辐射诱导的细胞凋亡依赖于p53的存在。小肠干细胞与结肠和直肠中的干细胞相比，对辐射更敏感，这是由于后者中存在bcl-2。已尝试用多种治疗分子治疗上皮损本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗暴露于致损量辐射或化学治疗药剂的对象中由于上皮细胞毒性造成的细胞和组织损伤严重性的方法，包括向该患者给予有效量的局部活性皮质类固醇，足以向受损的上皮细胞暴露其代谢物。

【技术特征摘要】
2008.12.08 US 61/120,7851.治疗暴露于致损量辐射或化学治疗药剂的对象中由于上皮细胞毒性造成的细胞和组织损伤严重性的方法，包括向该患者给予有效量的局部活性皮质类固醇，足以向受损的上皮细胞暴露其代谢物。2.权利要求1所述的方法，其中所述局部活性皮质类固醇是二丙酸氯地米松。3.权利要求1所述的方法，其中所述代谢物是一丙酸17-氯地米松。4.权利要求1所述的方法，其中所述局部活性皮质类固醇的有效量是8mg/天。5.药物组合物通过给予有效量的局部活性皮质类固醇或其代谢物预防、减轻和/或治疗患者消化道内层损伤的用途，其中所述损伤是由于所述患者暴露于化学治疗和/或辐射的结果。6.权利要求5所述的用途，其中所述局部活性皮质类固醇与用于治疗组织损伤的另一个细胞方面的第二种化合物组合给药，所述第二种化合物包括生长因子，调节分子，抗炎分子——包括角质化细胞生长因子(KGF)、R-spondin-1及其类似物和同源物，激素——包括生长抑素、奥曲肽、促胃液素、葛瑞林，环-氧化酶-2抑制剂，抗氧化剂，维生素E，硫糖铝，溶血磷脂酸类似物以及LPA-2受体的激动剂或拮抗剂，氨磷汀和其他辐射保护或辐射缓和药物。7.权利要求5所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·N·布雷，G·B·麦克唐纳，C·赛博，
申请(专利权)人：索利吉尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US