类固醇衍生物制造技术

本发明专利技术之类固醇衍生物与核肝脏Ｘ受体（ｌｉｖｅｒ Ｘ ｒｅ－ｃｅｐｔｏｒ，ＬＸＲ）和遍在受体（ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＵＲ）交互作用，且能够用以治疗各种ＬＸＲ－或ＵＲ－传递失调（ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
核受体系一族由小型疏水性信号分子调整之转录因子，类似类固醇，甲状腺激素，自由脂肪酸，维生素D和类视色素。在疾病管理中，核受体是药物介入之重要药理标的。例如，Tamoxifen，一种雌激素对抗剂，与雌激素受体交互作用以传递其对于乳癌之治疗效果；RU486，一种黄体激素受体对抗剂，系用以终止关于怀孕和更年期之失调；Dexamethasone与糖皮质激素受体交互作用以抑制免疫系统功能，且有用于治疗如气喘之发炎性疾病。核受体具有三个独立领域I，II和II。领域I和II藉由与其它转录错合物之因子调整转录活性；领域II包括DNA-结合；领域III为配体结合领域。领域II为核受体族内最保护之区域，其独特特点为四对螯合二个锌原子之半胱胺酸，形成一种「锌指状物」结构。三个核受体领域在不同构件间能够官能交换。例如，雄激素受体DNA-结合领域能够融合于雌激素受体之配体结合领域，产生之AR-ER嵌合型受体能够以结合于雌激素而调整雄激素响应基因。在核配体族构件间DNA-结合领域之胺基酸序列同种性，使得能够经由低迫切性核甘酸-探针筛选而确认此族之新构件。人类基因组计划亦促进新颖核受体新颖基因编码之确认。目前，顷确认并编序数打核受体，但其配体尚需确认。近来，经由自人类和鼠细胞变性寡核甘酸筛选同本生成一种新颖核受体，由于其在主体中到处存在之表现型式，所以命名为遍在受体(″UR″)。顷发现UR形成具RXR受体之杂二聚体，并结合于具序列图AGGTCANNNNAGGTCA(SEQIDNO1)(″DR4″)之双绞DNA。含DR4之促进剂能够以培养细胞中之UR和RXR杂二聚体活化。LXRa，另一种核受体族之新颖构件，顷于最近同本生成。胺基酸序列分析显示其在DNA-和配体结合领域中与UR之同种性大于80％。LXRamRNA之表现受限于肝脏和一些其它组织。LXRa顷经确认为一种胆固醇7α-羟化脢基因之转录活化剂，并在胆固醇异化中扮演重要角色。近来其它与核受体交互作用之核蛋白顷经由酵母二杂混筛选技术确认，其中为核受体之共活化剂和共压抑剂，例如，SRC1，2，3和Grip1。这些蛋白质与核受体以配体-独立方式交互作用。此性质有用于设立配体-受体交互作用之生化检验。顷发现本专利技术中所述之类固醇衍生物经由结合于UR或LXRa而调整转录活性，因此能够用于由此类受体产生之失调，如动脉粥状硬化治疗。专利技术概述一个本专利技术之观点系关于化学式(I)之类固醇衍生物 其中R3为氢、胺基、羧基、氧基、卤基、磺酸、-O-磺酸、或烷基，其可以任意的插入-NH-、-N(烷基)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-SO3-、-SO3-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-N(烷基)-、-NH-CO-、或-N(烷基)CO-，更且可以任意的以羟基、卤基、胺基、羧基、磺酸、或-O-磺酸取代。R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17’各自独立地为氢、羟基、胺基、羧基、氧基、卤基、磺酸、-O-磺酸、或烷基，其可以任意的插入-NH-、-N(烷基)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-SO3-、-SO3-O、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-N(烷基)-、-NH-CO-、或-N(烷基)CO-，更且可以任意的以羟基、卤基、胺基、羧基、磺酸、或-O-磺酸取代。R5、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、羟基或胺基。R17为-X-Y-Z。X为一个键、或烷基或烯基，可以任意插入-NH-、-N(烷基)-、-O-、-S-，更且任意的可以与R16和被R16和R17所键结之2个环碳原子形成环状基团。Y为-CO-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-SO3-、-SO3-O-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-N(烷基)-、-NH-CO-、或-N(烷基)CO-、或一个键。Z为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、或杂芳烷基，且可以任意的以羟基、烷氧基、胺基、卤基、磺酸、-O-磺酸、羧基、氧基、烷氧羰基、烷羰氧基、烷胺羰基、烷羰胺基、烷羰基、烷亚磺醯基、烷磺醯基、或烷硫基取代；或为-CH(A)-B。A为胺基酸之支链，B为氢、-NRaRb、或-COORc，其中Ra、Rb、和Rc各自独立为氢或烷基，n为0、1或2。请注意当Z经羧基或烷氧羰基取代时，Y为一键，且X或Z有一者包含至少一个双键，且当Y为一键时，X为-NH-烷基-、-NH-烯基-、-N(烷基)-烷基-、-N(烷基)-烯基、-O-烷基-、-O-烯基-、-S-烷基、或-S-烯基-；或Z为经卤基、磺酸、-O-磺酸、烷亚磺醯基、或烷磺醯基取代、或为烯基。本专利技术之另一观点系关于具有上述化学式(I)之类固醇衍生物。R1、R2、R3、R4、R4’、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17’，各自独立为氢、羟基、胺基、羧基、氧基、卤基、磺酸、-O-磺酸、或烷基，其可以任意插入-NH-、-N(烷基)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-SO3-、-SO3-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-N(烷基)-、-NH-CO-、或-N(烷基)-CO-，更且可以任意以羟基、卤基、胺基、羧基、磺酸、或-O-磺酸取代。R5、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、羟基或胺基。R17为-X-Y-Z。X为一个键、或烷基或烯基，可以任意插入-NH-、-N(烷基)-、-O-、-S-，更且可以任意与R16和被R16和R17所键结之2个环碳原子形成环状基团。Y为-CO-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-SO3-、-SO3-O、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-N(烷基)-、-NH-CO-、或-N(烷基)CO-、或一个键。Z为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、或杂芳烷基，可以任意以羟基、烷氧基、胺基、卤基、磺酸、-O-磺酸、羧基、氧基、烷氧羰基、烷羰氧基、烷胺羰基、烷羰胺基、烷羰基、烷亚磺醯基、烷磺醯基、或烷硫基取代；或为-CH(A)-B。A为含芳香族基团之胺基酸支链，B为氢、-NRaRb、或-COORc，其中Ra、Rb、和Rc各自独立为氢或烷基，n为0、1或2。请注意当Z经羧基或烷氧羰基取代时，Y为一键，且X或Z有一者包含至少一个双键，当Y为一键时，X为-NH-烷基-、-NH-烯基-、-N(烷基)-烷基-、-N(烷基)-烯基、-O-烷基-、-O-烯基-、-S-烷基、或-S-烯基-；或Z为经卤基、磺酸、-O-磺酸、烷亚磺醯基、或烷磺醯基取代，或为烯基。本专利技术之进一步观点系关于前述化学式(I)之类固醇衍生物。R1、R2、R3、R4、R4’、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17’，各自独立为氢、羟基、胺基、羧基、氧基、卤基、磺酸、-O-磺酸、或烷基，可以任意本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式之化合物：＊＊＊其中Ｒ↑［３］为氢、胺基、羧基、氧基、卤基、磺酸、－Ｏ－磺酸、或烷基，其可以任意的插入－ＮＨ－、－Ｎ（烷基）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｏ－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＳＯ↓［３］－、－ＳＯ↓［３］－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－Ｎ（烷基）－、－ＮＨ－ＣＯ－、或－Ｎ（烷基）ＣＯ－，更且可以任意的以羟基、卤基、胺基、羧基、磺酸、或－Ｏ－磺酸取代；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４］’、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］’各自独立地为氢、羟基、胺基、羧基、氧基、卤基、磺酸、－Ｏ－磺酸、或烷基，其可以任意的插入－ＮＨ－、－Ｎ（烷基）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｏ－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＳＯ↓［３］－、－ＳＯ↓［３］－Ｏ、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－Ｎ（烷基）－、－ＮＨ－ＣＯ－、或－Ｎ（烷基）ＣＯ－，更且可以任意的以羟基、卤基、胺基、羧基、磺酸、或－Ｏ－磺酸取代；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］各自独立地为氢、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、羟基或胺基；Ｒ↑［１７］为－Ｘ－Ｙ－Ｚ，其中Ｘ为一个键结、或烷基或烯基，任意的插入－ＮＨ－、－Ｎ（烷基）－、－Ｏ－、－Ｓ－，更且可以任意的与Ｒ↑［１６］和被Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］所键结之２个环碳原子形成环状基团；Ｙ为－ＣＯ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｏ－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＳＯ↓［３］－、－ＳＯ↓［３］－Ｏ－、－ＣＯ－Ｏ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－Ｎ（烷基）－、－ＮＨ－ＣＯ－、或－Ｎ（烷基）ＣＯ－、或一个键结；及Ｚ为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、或杂芳烷基，及可以任意的以羟基、烷氧基、胺基、卤基、磺酸、－Ｏ－磺酸、羧基、氧基、烷氧羰基、烷羰氧基、烷胺羰基、烷羰胺基、烷羰基、烷亚磺醯基、烷磺醯基、或烷硫基取代；或为－ＣＨ（Ａ）－Ｂ，而Ａ为胺基酸支链，及Ｂ为氢、－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、或－ＣＯＯＲ↑［ｃ］，其中Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］、和Ｒ↑［ｃ］各自独立为氢或烷基；以及ｎ为０，１或２；限制条件为当Ｚ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖述宗，宋庆，
申请(专利权)人：亚其发展公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]