用于治疗中枢神经系统功能紊乱的孕烷类固醇技术方案

在３β位以羟基或硫酸基的形式存在氢供体的类固醇化合物作为３α－羟基－孕　　烷－类固醇作用的有效的阻断剂，因而具有作为用于预防和／或治疗与类固醇有关ＣＮＳ功能紊乱的治疗药物的效用。公开了以给予这些物质为基础的治疗方法，并且提出所述物质单独或联合用于制造用于治疗许多特定的由类固醇引发的ＣＮＳ功能紊乱的药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及与类固醇有关和/或由类固醇引发的中枢神经系统(CNS)功能紊乱的治疗、缓解和预防，特别涉及用于该目的的特定的类固醇化合物和将它们用于生产医药品的应用，以及治疗方法。有关申请本申请要求于2001年12月27日提交的SE 0104423-9的优先权，其内容引入本文作为参考。
技术介绍
已知为孕烷醇酮化合物的孕烯醇酮、孕酮、脱氧皮质酮、可的松及皮质醇的代谢物，以及睾酮、雄烯二酮及脱氢表雄酮的代谢物一直以来都是各种研究的对象，这至少在一定程度上说明了它们在哺乳动物的神经学信号系统中所起的作用。本专利技术涉及到的可引发中枢神经系统症状和功能紊乱的类固醇都具有一个共同的特征，即都含有一个3α-羟基基团，一个5α或5β孕烷类固醇主体，和在17位或20位上的一个酮基或羟基基团。含有3α-羟基-5α/β-孕烷-20-酮/醇或3α-羟基-5α/β-雄烷-17-酮/醇组分的类固醇已被证实是γ-氨基丁酸(A)受体(GABA-A)重要的特异增强剂。它们与GABA-A受体结合并通过增强GABA对GABA-A受体开放频率和开放持续时间的效应发挥作用。该作用与苯二氮类和巴比妥盐类的相似。然而所述类固醇化合物的结合位点与这两类化合物的不同。表1中给出所述类固醇的例子和其ChemicalAbstracts Registry/Chicago Academy of Science(CAS)编号。由于目前类固醇的命名方法还不完全一致，因此本申请将通篇采用由国际理论和应用化学联合会(IUPAC)制定的命名法。表1.孕烷醇酮组的命名 *没有建立CAS编号上述中的一些类固醇已被证实在高药理学剂量下具有诱导麻醉的作用。它们还可被用作镇痫药或催眠药使用。上述中的一些化合物在动物实验中还被证实具有抗焦虑的作用。但是高浓度或高剂量对于实现上述这些作用是必需的。另外，它们表现为急性作用。至于这些化合物的直接CNS作用，与苯二氮类和巴比妥盐类的相似。然而，它们同样也具有类似于与苯二氮类和巴比妥盐类通常相关的不良作用。内源性3α-羟基-孕烷-20-酮-类固醇或3α-羟基-雄烷-类固醇的不良作用是由这些类固醇引发的消极的中枢神经系统作用的基础。由于3α-羟基-孕烷-类固醇和3α-羟基-雄烷-类固醇是内源产生的并是其中一些为生命要素的类固醇激素的代谢物，它们的产生是无法被轻易阻断的。这些类固醇在月经周期的黄体期中的几天到几周的时间里大量生成，该过程发生于在妊娠和紧张的期间，卵子从成熟卵泡释放之后。上述类固醇也在脑部生成。由3α-羟基-类固醇引发的疾病由内源性3α-羟基-5α类固醇或3α-羟基-5β类固醇对GABA-A受体的作用导致的功能紊乱被充分地描述和被人熟知。还已知3α-羟基-5α/β-类固醇在其暴露后能够诱导对其自身和其他相似物质的耐受性，所述戒断反应发生在3α-羟基-5α/β-类固醇断除时。总之，现在已知3α-羟基-5α/β-类固醇通过下述三个可能的作用机理引发中枢神经系统功能紊乱a)直接作用，b)诱导耐受，和c)断除效应。这些机理将在下文作进一步阐述。a)直接作用已经确认3α-羟基-5α/β-类固醇能直接产生对中枢神经系统的抑制作用。由3α-羟基-5α/β-类固醇的直接作用导致的症状例如有镇静、疲倦、记忆障碍、学习障碍、运动功能障碍、笨拙、胃口增加和对食物的强烈欲望、情绪消极如紧张、易怒和抑郁，这些是经前综合征和癫痫恶化中的主要症状。这种直接作用可分为镇静和麻醉作用；运动功能障碍；对认知功能、记忆和学习的影响；癫痫小发作恶化；经前综合征；情绪改变；引发实验动物焦虑；摄食过量和食欲增加；对食物的强烈欲望等。b)耐受性持续和长时间地与3α-羟基-5α/β-类固醇接触会导致GABA-A受体系统发生功能障碍。耐受性发展，并且所述耐受性是最终导致压力敏感、注意力集中困难和冲动失控与抑郁的一个过程中的初始阶段。3α-羟基-5α/β-类固醇的作用已被证实是增强药物依赖性的因素。这一直以来都是大量研究的焦点。迄今为止下属题目已成为主要的研究课题在长期分泌大量3α-羟基-5α/β-类固醇后减量调节和降低GABA功能；在经前综合征期间降低苯二氮和3α-羟基-5β类固醇敏感性；和依赖性诱导。c)戒断反应持续但较短时间地与3α-羟基-5α/β-类固醇接触会导致当这种接触终止时发生断除效应。上述现象发生在行经期间当中断由卵巢黄体产生3α-羟基-5α/β-类固醇时。这种断除现象还发生于生产之后(产后)当中断由胎盘产生3α-羟基-5α/β-类固醇后。上述相同的现象还被发现存在于当紧张时期结束时。作为对压力的反应，肾上腺分泌3α-羟基-5α/β-类固醇。当这种分泌被中断时，断除症状可能发生。受上述断除/戒断现象影响的情形的例子是局部性癫痫，此处患者的癫痫病灶在大脑皮层，恶化发生于在行经期间的断除时期。这种现象被称为“月经性癫痫”。其他的例子有与月经相关的偏头痛、与压力有关的偏头痛和产后情绪改变。戒断反应是耐受性早期发展的信号。相似的症状和情形发生于用类固醇激素作为口服避孕药和妇女绝经后激素替代治疗的治疗期间，类固醇治疗炎性疾病和摄取促蛋白合成/产生雄性征的类固醇期间。该机理类似于直接作用、耐受性产生和戒断反应。现有技术Prince和Simmons(Neuropharmacology，vol.32，no.1，pp.59-63，1993)曾经使用建立于雄性大鼠的整个脑的膜部分的模型。在整个脑的组织匀浆的亚部分里，作者使用了与苯二氮、3H-氟硝安定结合作为类固醇作用和GABA-A受体构象改变的模型。该实验被用作GABA-A受体立体变构调节的指示。在GABA-刺激下氟硝安定(FNZ)结合的改变与氯离子(chloride)流量的改变之间的关系仍然还不确定，并且结合的改变不能作为通过GABA-受体的氯离子流量改变或GABA-A受体功能改变的证据。氯离子流量的改变是重要的结果。所述核心问题，即是否在FNZ-结合的改变和神经元兴奋性之间存在某种关系目前还不清楚，并且该结论无法由FNZ-结合的结果得出。FNZ-结合性质的改变或不发生此结合性质改变不意味着神经活性或GABA-A介导的氯离子流量的改变与否。众所周知上述GABA-A受体包含几个亚单位，所述亚单位可以通过多种方式被结合。已知某些结合缺乏类固醇识别位点。还已知类固醇对惊厥药TBPS(t-butylbicyclo-phosphorothionate)结合的作用在大脑的不同区域是不一样的。另外已知在雌性大鼠中TBPS的结合随动情周期有所变化，这表明作用的改变与卵巢的激素生成有关。当然所述这些与动情周期有关的改变在用作Prince和Simmons(见上)的研究中的雄性大鼠身上没有发现。U.S.5,232,917(Bolger等人)和U.S.5,939,545(Upasani等人)公开了若干3α-羟基类固醇。这些专利都涉及到GABA-A受体的对抗调节。换句话说，上述专利集中在3α-羟基-5α/β-类固醇的苯二氮样作用。所有作为GABA-A受体调制剂的类固醇具有相同的特征，即一个3α-羟基结构。在这些文件中提及的3β-羟基类固醇仅作为对照用以说明3α-羟基-类固醇是特殊的。只具有3β-羟基结构的类固醇不具有GABA-A受体调控作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗、缓解和／或预防人类患者与类固醇有关的ＣＮＳ功能紊乱的方法，其特点为给予上述患者至少一种化合物，所述化合物选自３β，２０β－二羟基－５α－孕烷，３β，２０α－二羟基－５β－孕烷，３β－羟基－５β－孕烷－２０－酮，３β，２１－二羟基－５β－孕烷－２０－酮，３β－羟基－５α－孕烷－１１，２０－二酮，３β－羟基－５α－孕烷－２０－酮－乙酸酯和３β－羟基－５α－孕烷－２０－酮－硫酸酯。

【技术特征摘要】
SE 2001-12-27 0104423-91.一种治疗、缓解和/或预防人类患者与类固醇有关的CNS功能紊乱的方法，其特点为给予上述患者至少一种化合物，所述化合物选自3β，20β-二羟基-5α-孕烷，3β，20α-二羟基-5β-孕烷，3β-羟基-5β-孕烷-20-酮，3β，21-二羟基-5β-孕烷-20-酮，3β-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-乙酸酯和3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-硫酸酯。2.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种化合物是以药学可接受的衍生物形式给予。3.如权利要求1所述的方法，其中所说的药学可接受的衍生物是所述化合物的钠盐。4.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种化合物是通过下述给药方式中的一种给予静脉内给药、经鼻给药、经直肠给药、阴道内给药、经皮给药和口服给药。5.如权利要求4所述的方法，其中所说的至少一种类固醇静脉内给药。6.如权利要求4所述的方法，其中所说的至少一种类固醇是经鼻给药。7.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种类固醇是以介于每公斤体重大约0.2-200mg区间的剂量静脉内给药。8.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种类固醇是以介于每公斤体重大约20-100mg区间的剂量静脉内给药。9.如权利要求1所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能紊乱是与类固醇有关的情绪障碍。10.如权利要求1所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能紊乱是人类患者绝经后激素治疗的副作用。11.如权利要求1所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能紊乱是人类患者口服避孕药的副作用。12.如权利要求1所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能紊乱是人类患者的与类固醇有关的疲倦。13.如权利要求1所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能紊乱是人类患者的与类固醇有关的记忆障碍。14.如权利要求1所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能紊乱是下述与类固醇有关的功能紊乱中的一种癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、与压力有关的抑郁、偏头痛、疲倦和特别是与压力有关的疲倦、经前综合征、经前烦躁症、与月经周期关联的情绪改变、与月经周期关联的记忆改变、与压力有关的记忆改变、阿尔茨海默氏痴呆、与月经周期关联的注意力集中困难、与月经周期关联的睡眠障碍和疲倦，或它们的组合。15.一种控制和/或终止人类患者类固醇麻醉的方法，其特点为使用选自3β，20β-二羟基-5α-孕烷，3β，20α-二羟基-5β-孕烷，3β-羟基-5β-孕烷-20-酮，3β，21-二羟基-5β-孕烷-20-酮，3β-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-乙酸酯和3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-硫酸酯的至少一种化合物。16.选自3β，20β-二羟基-5α-孕烷，3β，20α-二羟基-5β-孕烷，3β-羟基-5β-孕烷-20-酮，3β，21-二羟基-5β-孕烷-20-酮，3β-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-乙酸酯和3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-硫酸酯的类固醇用于生产药物的应用。17.选自3β，20β-二羟基-5α-孕烷，3β，20α-二羟基-5β-孕烷，3β-羟基-5β-孕烷-20-酮，3β，21-二羟基-5β-孕烷-20-酮，3β-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-乙酸酯和3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-硫酸酯的类固醇用于生产治疗与类固醇有关的CNS功能紊乱的药物的应用。18.选自3β，20β-二羟基-5α-孕烷，3β，20α-二羟基-5β-孕烷，3β-羟基-5β...

【专利技术属性】
技术研发人员：T贝克斯特伦，P伦格伦，王明德，IM约翰松，
申请(专利权)人：梅克芳股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]