以甘草酸类化合物为膜材的空白脂质体、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种以甘草酸类化合物为膜材的空白脂质体、制备方法及应用。该空白脂质体的原料组成为将普通空白脂质体中的胆固醇替换或部分替换为甘草酸类化合物，即可。本发明专利技术的空白脂质体具有高效、安全、稳定、靶向性强、均一性好、质量稳定和可靠、制备工艺简便等优点，并可用于包封药物、化妆品中的活性物质、具有保健作用的物质、生物制剂、多聚核苷酸或寡聚核苷酸，形成负载活性物质的脂质体。

Blank liposome using glycyrrhizic acid as membrane material, preparation method and application thereof

The invention discloses a blank liposome using glycyrrhizic acid as a membrane material, a preparation method and an application thereof. The raw material of the blank liposome is that the cholesterol in the ordinary blank liposome is replaced or partially replaced by glycyrrhizic acid compound. Blank liposome of the invention has high efficiency, safety, stability, strong targeting, good uniformity, stable quality and reliable and convenient preparing process is simple, and can be used to encapsulate drugs and cosmetics in the active material and has the function of health material, biological agents, polymeric or oligomeric nucleotide nucleotides to form liposome carrying active substance.

【技术实现步骤摘要】
以甘草酸类化合物为膜材的空白脂质体、制备方法及应用
本专利技术涉及一种以甘草酸类化合物为膜材的空白脂质体、制备方法及应用。
技术介绍
脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，这种微粒类似于生物膜结构的双分子层微小囊泡，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。脂质体的结构与由表面活性剂构成的胶束不同，后者是由单分子层组成，而脂质体由双分子层组成，可以包裹脂溶性药物或水溶性药物。脂质体的成分是磷脂和胆固醇。磷脂为两性物质，其结构中含有磷酸基团和含氨的碱基(均亲水)，及两个较长的烃链为疏水链。胆固醇亦属于两亲物质，其结构中亦有疏水与亲水两种基团，但疏水性较亲水性强。其中，磷脂是脂质体的主要成分，磷脂分子形成脂质体时，有两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内外两个表面上，磷脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双层形成囊泡又被水相介质分开。胆固醇增加脂质体膜的稳定性，其它辅料起特殊功能性作用。脂质体主要材料是磷脂和胆固醇，例如南京思科生产的紫杉醇脂质体(商品名为“力扑素”)的主要成份为(除紫杉醇药物以外)：卵磷脂(主成份一)、胆固醇(主成份二)、苏氨酸(氨基酸一般作为抗氧化剂或缓冲剂)和葡萄糖(糖类一般作为冻干赋形剂或冻干保护剂)。脂质体中也可以添加其他辅料，例如添加热敏性辅料制成热敏性脂质体、添加pH敏感物质制成pH敏感脂质体、添加阳离子或阴离子制成阳离子脂质体或阴离子脂质体或添加表面活性剂等，用途不同，添加的辅料也不同。一般情况，脂质体冻干之前主要成份是磷脂(比例一般在50-95％)和胆固醇(5-50％左右)；但在进行冻干的操作时，会根据具体情况加入一定量的辅料，不同用途的脂质体，所添加的辅料比例差别比较大，有些在冻干时无需加入辅料，有些在冻干时，辅料加入的量甚至达到50％。另外，目前市场上还有许多改性的磷脂，例如Peg化或氨基酸化的磷脂，该类磷脂中辅料的含量很少。因此，不同用途、不同类型的脂质体，具体组分和含量差别较大，相互之间的借鉴意义不大(注：以上出现的百分比均是指各组分占脂质体原料总质量的百分比)。由于不同类型药物的理化性质差异，如结构、溶解性、稳定性均有相应的制备技术要求，同时在技术、膜材料、中试放大等环节需要不断完善。对于脂质体的质量评价，主要8项指标，脂质体的形态和粒径(含分散性)，包封率，载药量，突释和渗漏率，体外释放度，磷脂氧化程度，有机溶剂残留和体内外功能评价。但总体来说，现在脂质体仍然存在靶向性有待进一步提高，包封率低、稳定性差、制备工艺复杂等缺点。粒径是控制脂质体产品质量稳定一致的关键指标，但目前，对于脂质体的粒径，粒径限度是根据稳定性考察结果以及多批产品实际测定结果，设定平均粒径以及粒径分布限度。如设定的粒径范围较宽，应验证上下限之间的产品是否具有相同的疗效和安全性。安全性研究的重点是考证脂质体制剂药代行为的改变是否引起毒性反应的改变，比如由于药物组织分布的改变，在解决了化合物原限制性毒性的前提下，是否产生新的毒性反应，原有的毒性反应是否有加重等。而且，脂质体制剂在药学质量方面无法保证其一致性，在药理、毒理、药代和组织分布等方面均存在一定的缺陷。例如，脂质体制剂一般会改变药物在体内的组织分布特征，如在网状内皮系统摄取增加，肿瘤组织的药物浓度升高，血液中药物维持时间延长。因此，研究一种高效、安全、稳定、靶向性强、均一性好、质量稳定和可靠、制备工艺简便的脂质体一直是脂质体研究的重点和方向。现有技术中还没有任何关于甘草酸可以作为脂质体膜材料，同时又可以作为靶向材料和药物等，用于制备空白脂质体并包载药物等其他成分的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的脂质体靶向性不够明显、包封率低、稳定性差以及制备工艺复杂等缺陷，而提供了一种以甘草酸类化合物为膜材的空白脂质体、制备方法及应用。本专利技术的空白脂质体具有高效、安全、稳定、靶向性强、均一性好、质量稳定和可靠、制备工艺简便等优点，并可用于包封药物、化妆品中的活性物质、具有保健作用的物质、生物制剂、多聚核苷酸或寡聚核苷酸，形成负载活性物质的脂质体。本申请的专利技术人在研发之初，经大量的试验发现，在一些特殊的甘草酸类化合物的参与下，脂质体的构成和性质都能得以大大改善，得到的脂质体，与传统的脂质体相比，各项指标更加优秀，尤其是在成药性、靶向性、抗多药耐药、增效减毒、药物协同作用等方面。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术难题的。一种以甘草酸类化合物为膜材的空白脂质体，其原料组成为将普通空白脂质体中的胆固醇替换或部分替换为甘草酸类化合物，即可；所述的甘草酸类化合物为甘草酸、甘草酸单胺盐、甘草酸二胺盐、甘草酸三铵盐、甘草酸一钾盐、甘草酸二钾盐、甘草酸三钾盐、甘草酸一钠盐、甘草酸二钠盐和甘草酸三钠盐中的一种或多种。所述的空白脂质体中，所述的甘草酸类化合物的HPLC含量较佳地大于或等于90％，更佳地为95％以上，所述的百分比是指质量百分比。所述的普通空白脂质体可为本领域常规的普通空白脂质体，而本领域常规的普通空白脂质体的原料组分主要包括磷脂和胆固醇。其中，所述的普通空白脂质体中，所述的磷脂和所述的胆固醇的质量比一般为0.1∶1-100∶1，较佳地为0.5∶1-20∶1，更佳地为0.5∶1-10∶1，最佳地为0.5∶1-2∶1。较佳地，本专利技术所述的空白脂质体中，其原料包括下列组分：如上所述的甘草酸类化合物、磷脂和胆固醇。其中，所述的磷脂和所述的甘草酸类化合物的质量比较佳地为0.1∶1-100∶1，更佳地0.5∶1-20∶1，最佳地为0.5∶1-10∶1(例如0.5∶1-2∶1)。当所述的空白脂质体中的原料组成为将普通空白脂质体中的胆固醇替换为所述的甘草酸类化合物时，所述的磷脂与所述的甘草酸类化合物的质量比较佳地为0.1∶1-100∶1，更佳地为0.5∶1-20∶1，最佳地为0.5∶1-2∶1。当所述的空白脂质体中的原料组成为将普通空白脂质体中的胆固醇部分替换为甘草酸类化合物时，所述的甘草酸类化合物与所述的胆固醇的质量比较佳地为0.1∶1-100∶1，更佳地为0.5∶1-10∶1，最佳地为1.5∶1-6∶1。所述的空白脂质体中的原料组分中，所述的甘草酸类化合物的含量较佳地为0.01％～80％；所述的磷脂的含量较佳地为5％～99.9％；所述的胆固醇的含量较佳地为0％-50％；当胆固醇的含量为0％时，是指将普通空白脂质体中的胆固醇全部替换为如上所述的甘草酸类化合物；以上百分比(％)均是指各组分的质量占上述所有原料组分总质量的百分比。所述的空白脂质体的原料组分中：所述的甘草酸类化合物的含量较佳地为10％-80％，更佳地为10％-40％，最佳地为20％-40％(例如25％-40％，优选25％-35％)。所述的磷脂的含量较佳地为10％-70％，更佳地为30％-70％，最佳地为30％-60％。所述的胆固醇的含量较佳地为0.5％-50％，更佳地为5％-40％，最佳地为5％-30％(例如10％-20％本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以甘草酸类化合物为膜材的空白脂质体，其特征在于，所述的空白脂质体的原料组成为将普通空白脂质体中的胆固醇替换或部分替换为甘草酸类化合物，即可；所述的甘草酸类化合物为甘草酸、甘草酸单铵盐、甘草酸二铵盐、甘草酸三铵盐、甘草酸一钾盐、甘草酸二钾盐、甘草酸三钾盐、甘草酸一钠盐、甘草酸二钠盐和甘草酸三钠盐中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种以甘草酸类化合物为膜材的空白脂质体，其特征在于，所述的空白脂质体的原料组成为将普通空白脂质体中的胆固醇替换或部分替换为甘草酸类化合物，即可；所述的甘草酸类化合物为甘草酸、甘草酸单铵盐、甘草酸二铵盐、甘草酸三铵盐、甘草酸一钾盐、甘草酸二钾盐、甘草酸三钾盐、甘草酸一钠盐、甘草酸二钠盐和甘草酸三钠盐中的一种或多种。2.如权利要求1所述的空白脂质体，其特征在于，所述的空白脂质体的原料包括下列组分：甘草酸类化合物、磷脂和胆固醇；所述的磷脂和所述的甘草酸类化合物的质量比为0.1:1-100:1，较佳地为0.5:1-20:1，更佳地为0.5:1-10:1；当所述的空白脂质体中的原料组成为将普通空白脂质体中的胆固醇替换为所述的甘草酸类化合物时，所述的磷脂与所述的甘草酸类化合物的质量比为0.1:1-100:1，较佳地为0.5:1-20:1，更佳地为0.5:1-2:1；当所述的空白脂质体中的原料组成为将普通空白脂质体中的胆固醇部分替换为甘草酸类化合物时，所述的甘草酸类化合物与所述的胆固醇的质量比为0.1:1-100:1，较佳地为0.5:1-10:1，更佳地为1.5:1-6:1；所述的甘草酸类化合物的HPLC含量较佳地大于或等于90％，较佳地为95％以上，以上所述的百分比均是指质量百分比。3.如权利要求2所述的空白脂质体，其特征在于，所述的甘草酸类化合物的含量为0.01％～80％，较佳地为10％-80％，更佳地为10％-40％，最佳地为20％-40％；所述的磷脂的含量为5％～99.9％；较佳地为10％-70％，更佳地为30％-70％，最佳地为30％-60％；所述的胆固醇的含量为0％-50％，较佳地为0.5％-50％，更佳地为5％-40％，最佳地为5％-30％；以上百分比均是指各组分的质量占所有原料组分总质量的百分比。4.如权利要求2所述的空白脂质体，其特征在于，所述的空白脂质体的原料组分中还进一步包含抗氧化剂和冻干保护剂，所述的抗氧化剂的含量较佳地为0％～25％，但不为0％，较佳地为0.001％-15％，更佳地为0.01％-10％，最佳地为0.01％-5％；所述的百分比是指抗氧化剂的质量与除冻干保护剂以外的所有原料组分总质量的百分比；所述的冻干保护剂的含量较佳地为0％-80％，但不为0％，较佳地为0.5％-60％，更佳地为5％-60％，最佳地为30％-60％；所述的百分比是指冻干保护剂的质量占所有原料组分总质量的百分比。5.如权利要求1所述的空白脂质体，其特征在于，所述的空白脂质体的原料组成为将如权利要求1-4任一项所述的空白脂质体中的胆固醇替换或部分替换为大豆油和/或油酸钠；当所述的空白脂质体中的原料组成为将如权利要求1-4任一项所述的空白脂质体中的胆固醇部分替换为大豆油和/或油酸钠时，所述大豆油和/或油酸钠和所述的胆固醇的质量比为1:0.1-1:10，较佳地为1:0.5-1:5，更佳地为1:0.5-1:1；所述的胆固醇的含量为1％-20％，较佳地为10％-20％；所述的大豆油和/或油酸钠的含量为1％-30％，较佳地为5％-25％，最佳地为10％-25％。6.如权利要求5所述的空白脂质体，其特征在于，所述的磷脂为天然磷脂、半合成磷脂和全合成磷脂中的一种或多种；所述的天然磷脂较佳地为天然卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和脑磷脂中的一种或多种；所述的半合成或全合成磷脂较佳地为磷脂酰胆碱类的磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺类的磷脂、磷脂酰甘油、二鲸蜡磷酸酯、PEG修饰的磷脂、琥珀酸胆固醇酯和2-油酰-1-棕榈锡甘油-3-磷酸胆碱中的一种或多种；其中，所述的磷脂酰胆碱类的磷脂较佳地为氢化大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷酰胆碱和甘油磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述的磷脂酰乙醇胺类的磷脂较佳地为1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二芥酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺中的一种或多种；所述的PEG修饰的磷脂较佳地为磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二油酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、C8神经酰胺-聚乙二醇、C16神经酰胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000-琥珀酰、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000-羧基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000-马来酰亚胺基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000-丙酰胺双巯基吡啶、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000-三聚氯氰、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000-氨基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000-生物素、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-2000-叶酸、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-5000-叶酸、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-活性酯、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-活性酯、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-活性酯、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-活性酯、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺基、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺基、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺基、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-生物素、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-荧光素、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羟基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-硫基、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-硅烷、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叠氮、胆固醇-聚乙二醇、甲氧基-聚乙二醇-胆固醇、胆固...

【专利技术属性】
技术研发人员：李翀，姜志宏，王丹，沈鑫，詹华杏，
申请(专利权)人：上海本素医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31