含一氧化碳的血红蛋白制剂及其在抗炎症中的应用制造技术

本发明专利技术公开了含一氧化碳的血红蛋白制剂、其制备方法、其在制备抗炎症药物中的应用、一种抗炎症药物组合和一种药物包装。该含一氧化碳的血红蛋白制剂包括饱和度为20％‑100％的含一氧化碳的血红蛋白；该制备方法包括以下步骤：将一氧化碳通入含有血红蛋白的溶液，使饱和度为20％‑100％。本发明专利技术的含一氧化碳的血红蛋白制剂能够控制住多种炎症反应，具有优异的抗炎症效果，有效地降低了现有同类药物副作用，增强了接收对象的耐受性，方便、刺激性低，具有较高的安全性。

Carbon monoxide containing hemoglobin preparation and its application in anti-inflammatory disease

The invention discloses a hemoglobin preparation containing carbon monoxide, its preparation method, its application in the preparation of anti-inflammatory drugs, an anti-inflammatory drug combination and a drug package. The preparation of carbon monoxide hemoglobin saturation is 20% including 100% carbon monoxide hemoglobin; the preparation method comprises the following steps: carbon monoxide into a solution containing hemoglobin, the saturation is 20% 100%. Carbon monoxide hemoglobin preparation of the invention can control a variety of inflammatory reaction, has excellent anti-inflammatory effect, can effectively reduce the existing similar side effects of drugs, enhance the tolerance of the receiving object, convenient, low stimulation, high security.

【技术实现步骤摘要】
含一氧化碳的血红蛋白制剂及其在抗炎症中的应用
本专利技术涉及抗炎症药物领域，具体涉及一种含一氧化碳的血红蛋白制剂及其在抗炎症中的应用。
技术介绍
炎症反应慢慢发展逐渐导致各种严重伤害性的疾病，如以下与炎症相关的疾病：哮喘、成人呼吸窘迫综合征、间质性肺纤维化、肺栓塞、慢性梗阻性肺病、原发性肺动脉高血压、慢性肺气肿、充血性心力衰竭、周围性血管疾病、中风、动脉粥样硬化、缺血性再灌注损伤、心脏病发作、肾小球肾炎、涉及肾发炎的病症、泌尿生殖道感染、病毒性和中毒性肝炎、肝硬化、肠梗阻、坏死性小肠结肠炎、特异性和非特异性肠炎、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、帕金森病、脓毒性休克和过敏性休克。其中脓毒症是严重创伤、休克及感染后常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)。脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)，病情凶险，发病率和病死率一直居高不下。研究表明，严重脓毒症后重要脏器功能衰竭，多脏器衰竭后死亡率极高。即使在医学高度发展的现代，也很难使功能衰竭的多脏器逆转，因此预防和减轻脓毒症早期的脏器损害尤其重要。脓毒症的发病机制尚未明了，涉及到复杂的全身网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤等多个方面。在脓毒症早期凝血系统可通过外源性途径活化，在某些炎症介质，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-6、IL-10等)的诱导下，血管内皮细胞以及单核细胞可表达组织因子(tissuefactor，TF)。组织因子与活化的Ⅶ因子(activatedfactorⅦ，FⅦa)组成复合物，激活Ⅹ因子(factorⅩ，FX)，即导致凝血反应。内皮细胞也可在炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-6、IL-10等)的诱导下，表达凝血酶受体、凝血调节蛋白、生长因子和vonWillebrand因子、细胞间黏附因子-1(intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1)等，促进内皮细胞与白细胞粘附，激活白细胞。血小板在凝血酶、肾上腺素等的诱导下即活化并表达膜表面糖蛋白ⅡbpⅢa，ⅡbpⅢa黏附到内皮细胞、血小板、胶原蛋白、纤维蛋白沉淀物表面，形成聚集。血小板活化后可分泌凝血因子和血管活性物质等，从而促进血小板的凝聚反应并促进白细胞及中性粒细胞聚集、活化，加重炎症反应及血管损伤。脓毒症后早期凝血功能即发生改变，并且与全身炎症反应严重程度密切相关，所以伤后早期能否有效改善异常的凝血功能，控制全身炎症反应与预防脓毒症的发生至关重要。溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)是一种原因不明的非特异性肠道炎症性疾病，病变主要累及大肠粘膜及粘膜下层，甚至累及全结肠及末段回肠，呈连续性病变，以腹痛、腹泻、里急后重、粘液脓血便为主要临床特点。据西方国家统计，UC的年发病率为2-20/10万，病患率为50-100/10万，可发生于任何年龄，以20-50岁多见。随着我国经济发展和人民生活水平的提高，UC在我国的年发病率已达到11.6/10万，并逐年上升。UC病理变化很复杂，按其发生、发展过程及内镜下表现，分为急性期和慢性期。UC急性期发作，若得到控制，其症状缓解并治愈，若失治误治，炎症反复发作，则转变成慢性，其中有5％-10％的UC患者易发生癌变，而病程在25年以上者癌变率高达40％。因此，UC急性期的治疗对于防止其慢性化以及癌变有重要意义，但临床上至今没有特异性根治措施。所以UC已被世界卫生组织列为现代难治病之一。类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是骨科常见病和一种非特异性炎症，其特点是关节肿痛和肿胀反复发作，滑膜炎持续反复发作，可逐渐导致关节软骨退变及软骨下骨的破坏，致关节强直和畸形，功能障碍，甚至残废，严重影响生活质量。临床表现为：多发性、对称性末端关节炎、关节局部红。前期研究发现，外源性一氧化碳(CO)预处理具有减轻器官缺血再灌注损伤的作用，但其具体的作用机制并不明确。并且体外研究发现，CO可以抑制树突状细胞(DC)的活化。在正常的肾脏间质中存在大量的固有DC(rDC)，肾移植后rDC成熟，并迁移至受者次级淋巴器官，通过直接识别模式激活受者的同种反应性T淋巴细胞，从而介导排斥反应的产生。前期的体外研究发现，外源性CO以Toll样受体(TLR)4信号通路依赖的方式抑制热缺血和冷保存后rDC的活化。动脉粥样硬化是一种血管内的慢性炎症反应，是心脏血管疾病包括冠脉血栓、心肌梗死、脑卒中等的主要原因。牙周炎是牙周致病菌引发的慢性感染性疾病。近年来，大量流行病学调查结果表明，牙周炎是心血管疾病的重要危险因素，与动脉粥样硬化的发生发展具有密切关联性。经证实，与动脉粥样硬化的发生发展呈显著正相关的细胞因子血清C反应蛋白(Creactprotein,CRP)及可溶性血管细胞黏附分子-1(Solublevascularcelladhesionmolecule-1,sVCAM-1)的水平在牙周炎患者血清中显著升高。同时牙周炎患者血清中炎症细胞因子水平的升高可导致脂质代谢紊乱，造成血样中氧化性低密度脂蛋白水平升高，促进并加速脂质条纹在血管内壁中的产生，进而形成粥样斑块。一氧化碳分子具有抗炎、调节白细胞粘附、舒张血管及抗血管内皮细胞凋亡等多种作用。临床上当急性心肌梗塞发生时，常立即用血管成形术来进行治疗，以减少心肌损伤。但是此疗法在让缺血的心脏恢复血氧需求时却诱导了缺血复灌(I/R)损伤，氧化应激是缺血复灌损伤主要原因。目前有研究证实，一氧化碳能在损伤诱导的各种机体应激中起保护组织的作用，一氧化碳是一种通用信号分子，在心血管、神经和免疫的生理和病理过程中都起着重要的调节作用。它能通过可溶性鸟苷酸环化酶途径减轻肺I/R损伤和胰β细胞调亡，也可以通过一氧化氮合酶途径对抗在体心肌I/R损伤等。一氧化碳分子被发现具有抗炎症作用。一氧化碳释放分子(CORMs)是一类常用的一氧化碳复合物，该复合物为一类过渡金属羰基化合物，通常可用于制备缓释的一氧化碳(Curr.Pharm.2003；9:2525-39)。但在实际应用中发现一氧化碳释放分子毒性较大，具有一定的副作用，且由于其为外源的分子，容易引起生物体内的免疫排斥反应。另外现有作为一氧化碳载体的一氧化碳释放分子通常只能以注射的形式给药，用药方式刺激性较强，且容易产生安全问题。因此目前尚缺少一种能够有效地抗炎症并且降低免疫排斥反应、提高生物体耐受性的含一氧化碳制剂。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有技术中常用的一氧化碳载体-一氧化碳释放分子(CORM)抗炎症效果不够理想且毒性较大、容易引起生物体内的免疫排斥反应、因而目前尚缺少一种能够有效地抗炎症并且降低免疫排斥反应、提高生物体耐受性的含一氧化碳制剂的技术问题，提供了一种含一氧化碳的血红蛋白制剂及其在抗炎症中的应用。本专利技术的含一氧化碳的血红蛋白制剂能够早期控制住脓毒症、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、器官移植免疫反应、动脉粥样硬化和心脏缺血复灌损伤等多种炎症反应，并改善凝血功能，具有优异的抗炎症效果，有效地降低了现有同类药物的免疫排斥反应和副作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含一氧化碳的血红蛋白制剂，其特征在于，其包括含一氧化碳的血红蛋白，所述血红蛋白的一氧化碳饱和度为20％‑100％，所述百分比为所述血红蛋白制剂中结合有一氧化碳的血红蛋白的数量占血红蛋白总数的百分比。

【技术特征摘要】
1.一种含一氧化碳的血红蛋白制剂，其特征在于，其包括含一氧化碳的血红蛋白，所述血红蛋白的一氧化碳饱和度为20％-100％，所述百分比为所述血红蛋白制剂中结合有一氧化碳的血红蛋白的数量占血红蛋白总数的百分比。2.如权利要求1所述含一氧化碳的血红蛋白制剂，其特征在于，所述一氧化碳的饱和度为60％-100％；和/或，所述一氧化碳的来源为将甲酸与浓硫酸进行反应制得，或者，为将炭不完全燃烧制得；和/或，所述血红蛋白为从哺乳动物采取的新鲜血液中提取的血红蛋白或购买的血红蛋白。3.如权利要求1所述含一氧化碳的血红蛋白制剂，其特征在于，所述含一氧化碳的血红蛋白制剂还包括药用载体，所述药用载体较佳地包括药学上可接受的赋形剂、填充剂、稀释剂、稳定剂、增稠剂和/或乳化剂。4.如权利要求1所述含一氧化碳的血红蛋白制剂，其特征在于，所述含一氧化碳的血红蛋白制剂的形式为粉剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊、片剂、脂质体、纳米粒或微球，较佳地为冻干粉剂、肠溶胶囊、结肠溶胶囊或肠溶包衣片。5.如权利要求4所述含一氧化碳的血红蛋白制剂，其特征在于，所述粉剂为一氧化碳饱和度为20％-100％的血红蛋白的粉末；和/或，所述溶液剂为含有如权利要求1或2所述含一氧化碳的血红蛋白的溶液；和/或，所述颗粒剂含有如权利要求1或2所述含一氧化碳的血红蛋白和药用辅料；和/或，所述胶囊包括所述颗粒剂和胶囊壳，所述颗粒剂在所述胶囊壳内；和/或，所述片剂含有如权利要求1或2所述含一氧化碳的血红蛋白、淀粉和羧甲基纤维素钠；和/或，所述脂质体含有如权利要求1或2所述含一氧化碳的血红蛋白、磷脂和膜材料；和/或，所述纳米粒含有如权利要求1或2所述含一氧化碳的血红蛋白和戊二...

【专利技术属性】
技术研发人员：李翀，毕秋艳，王丹，陈颖江，詹华杏，
申请(专利权)人：上海本素医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31