血红蛋白组合物及其使用方法技术

本发明专利技术公开了经修饰的血红蛋白氧运输剂，其可用于治疗缺氧和相关状况。该组合物主要由碳水化合物保护的血红蛋白或是杂合血红蛋白分子构成，从而在缺氧阶段运输氧。所述碳水化合物保护的血红蛋白疗法基于氧化生理学，该疗法被认为在局部缺血、贫血和其它与缺氧相关的状况中起关键作用。

Hemoglobin compositions and methods of use thereof

A modified hemoglobin oxygen carrier is disclosed that can be used to treat hypoxia and related conditions. The composition is primarily composed of carbohydrate protected hemoglobin or heterozygous hemoglobin molecules to transport oxygen during the anoxic phase. The carbohydrate protected hemoglobin therapy is based on oxidative physiology, which is thought to play a key role in ischaemia, anemia, and other conditions associated with hypoxia.

【技术实现步骤摘要】
血红蛋白组合物及其使用方法本专利申请是申请号为2011800668493、申请日为2011年12月8日、专利技术名称为“血红蛋白组合物及其使用方法”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及对患者施用的用于治疗缺氧和相关状况的氧运输剂。更具体而言，本专利技术涉及在缺氧情况下将氧输送至细胞的杂合血红蛋白分子，所述杂合血红蛋白分子通过碳水化合物分子的连接而受到保护。
技术介绍
由心血管疾病引起的发病率和死亡率主要是由于冠状和/或外周血管中运输血液的血管部分或完全阻塞而产生的结果。当这种血管部分阻塞时，血流缺乏导致由该血管供血的肌肉组织局部缺血，结果抑制了肌肉收缩及其正常功能。血流的完全阻塞会引起肌肉组织坏死。肌肉组织坏死会引起瘢痕形成，导致心脏重构和衰竭。血管阻塞通常是通过在受影响的血管中机械地增强血流来进行治疗。这样的机械增强通常是通过采用外科技术将天然或合成导管连接至该阻塞区域的近端和远端，从而提供旁路移植物，或是通过各种方法在阻塞点物理性地增大血管腔而使得血管再生成。这些血管再生术涉及诸如充气球囊(balloons)、血管内刀(endovascularknives)和血管内钻(endovasculardrills)等装置。不利的是，外科方法伴随着显著的发病率甚至是死亡率，而许多情况下由于复发性狭窄使血管成形术类型的技术更复杂化。在某些个体中，由于自然过程，使得血管阻塞得到部分补偿，其中新血管形成(称为“血管生成”)并且小血管增大(称为“动脉生成”)，从而替代受损血管的功能。这些新血管可有利于缺血组织中的血流恢复，从而在阻塞血管的周围形成“天然旁路”。然而，某些个体不能生成足够的侧支血管来充分地补偿由心血管疾病引起的血流减少。因此，期望能够提供这样的组合物，所述组合物能补偿由于冠状和外周动脉中的阻塞所引起的血流减少，从而治疗局部缺血。在由于这些机械性阻塞而引起缺血状况的阻塞区域中，作为血液中的天然的氧运输组分，血红蛋白的供应可能短缺。需要对血红蛋白进行某种形式的化学修饰，以使其适合于用作改进的氧运输剂，从而能够补偿缺血状况下血流供应的降低。
技术实现思路
本申请公开了一种用于治疗缺氧和相关状况的方法和组合物。在所公开的范围内，想到可将局部缺血、贫血和创伤称为缺氧情况。不受限于任何特定的理论，据信，缺氧诱导了改变细胞新陈代谢和促进新生血管生成的基因的转录激活。根据本申请公开的组合物为经修饰的血红蛋白氧运输剂。本申请公开了一种在缺氧阶段输送氧的方法和组合物，其中所述组合物主要由被碳水化合物保护的血红蛋白(carbohydrateshieldedhemoglobin，CSHTM)构成。根据本申请公开的组合物基于氧化化学，该组合物被认为在局部缺血和贫血中起关键作用并且具有以下通式结构：CSH＝A[x]-B[y]-C[z]A.交联的稳定的血红蛋白B.连接C.天然果胶衍生物根据本申请公开的组合物为被碳水化合物保护的血红蛋白(CSHTM)，其中[x]单位的A与[y]单位的B连接，并且B与[z]单位的C连接。A为四聚体血红蛋白，并且[x]为1乃至最多6个四聚体单位。C为果胶的天然衍生物，并且[z]为1乃至最多12个单位。B为在A和C之间起桥接作用的化学或物理实体、或是它们的组合，并且[y]为2乃至最多24个所定的连接。在本申请公开的一个方面，所述血红蛋白杂合分子含有碳水化合物，以稳定作为氧的通用载体的血红蛋白的交联四聚体亚单元的催化活性。在本申请公开的另一个方面，所述血红蛋白杂合分子通过静脉注射在血液中循环，从肺中摄取氧然后自身定位至特定的缺氧器官或受损器官或病变器官，在此，存在于膜表面上的生物标记或受体诱导将氧释放至所述器官。在本申请公开的范围内，想到了可利用其他的给药途径。在本申请公开的另一个方面，组分A和C通过化学桥连或/和物理桥连(通过离子或/和疏水或范德华力[或范德华相互作用]的多重相互作用)而桥接。由于共价键或/和静电相互作用或/和范德华力所导致的血红蛋白分子(或者该分子的若干部分)和天然果胶衍生物之间的桥接力，在杂合血红蛋白分子的优异的稳定性和催化活性(氧运输)中起到根本性作用。在本申请公开的另一个方面，所述血红蛋白杂合分子进入细胞并在细胞中释放氧。一旦该细胞变得充满了氧，它们的缺氧情况就会被逆转。在本申请公开的又一个方面，所述血红蛋白杂合分子具有这样的作用机制：其用于对缺氧进行直接的治疗性药物干预。根据本申请公开的杂合血红蛋白分子具有类似于人类红血细胞的氧亲和性或高于人类红血细胞的氧运输能力，并且不会引起与之前所开发的经修饰的血红蛋白相关的任何不良反应。在本申请公开的另一个方面，所述血红蛋白杂合分子与所有血型均相容，并且可以直接施用。在本申请公开的另一个方面，所述血红蛋白杂合分子是稳定的组合物，其具有约为2年的保存期限。在本申请公开的另一个方面，所述血红蛋白杂合分子能在室温下储存而所述组合物的氧运输亲和力基本上不会降低。在本申请公开的又一个方面，所述经修饰的血红蛋白分子可适配于治疗与缺氧相关的退行性疾病的治疗效果。在本专利技术的另一方面，认为实体瘤的生长和转移极度依赖于肿瘤血管生成。肿瘤募集附加血管的主要刺激是细胞缺氧。缺氧会诱导基因的转录激活，其改变细胞新陈代谢并促进新生血管生成。大多数末期癌症患者体内的肿瘤处于缺氧状态并且缓慢地分裂，并且对大多数抗癌药物没有反应。因此，本专利技术的一个方面在于提供根据本申请公开的组合物，以抑制新生血管生成并使癌细胞恢复正常的分裂(这将使抗癌药物更有效地起作用)。在本申请公开的又一个方面，所述血红蛋白杂合分子自身定位至癌细胞膜表面上的特异性受体，从而进入细胞并在癌细胞中释放氧。一旦癌细胞变得充满了氧并且它们的缺氧情况被逆转，抗癌药物就会具有更高的效率。附图简要说明本申请所描述的实施方案在附图的图中示出，所述附图旨在示例而不限制本专利技术，其中相同的标记是指相同或对应的部分，并且其中：图1示出了包括α和β亚单元的位置的血红蛋白的结构。具体实施方式用于本专利技术的组合物中的血红蛋白优选为人血红蛋白，其来自红血细胞。然而，其它类型的形成氧运输剂的基础的血红蛋白(如动物血红蛋白，特别是牛血红蛋白和猪血红蛋白等，以及来自于细胞培养的血红蛋白)在本专利技术中也是适用的。根据本申请公开的杂合血红蛋白分子具有以下通式结构：CSH＝A[x]-B[y]-C[z]A.交联的稳定的血红蛋白B.连接C.天然果胶衍生物根据本申请公开的组合物为被碳水化合物保护的血红蛋白(CSHTM)，其中[x]单位的A与[y]单位的B连接，并且B与[z]单位的C连接。A为四聚体血红蛋白，并且[x]为1乃至最多6个四聚体单位。C为果胶的天然衍生物，并且[z]为1乃至最多12个单位。B为在A和C之间起桥接作用的化学或物理实体、或是它们的组合，并且[y]为2乃至最多24个所定的连接。组分A：A为交联的稳定的血红蛋白结构血红蛋白结构Hünefeld在1840年发现了携氧蛋白血红蛋白。1851年，OttoFunke发表了一系列文章，其中他描述了通过用诸如纯水、醇或醚等溶剂连续稀释红血细胞、然后从所得蛋白质溶液中缓慢蒸发溶剂，来生长血红蛋白晶体。若干年之后，FelixHoppe-Seyler描述了血红蛋白的可逆氧合。血红蛋白在血液中的作用是由生理学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碳水化合物保护的血红蛋白杂合分子，其用于对缺氧进行直接的治疗性药物干预，并且具有通式A[x]‑B[y]‑C[z]，其包含，A＝交联的稳定的血红蛋白；B＝连接；以及C＝天然果胶衍生物。

【技术特征摘要】
2010.12.08 US 61/420,9141.一种碳水化合物保护的血红蛋白杂合分子，其用于对缺氧进行直接的治疗性药物干预，并且具有通式A[x]-B[y]-C[z]，其包含，A＝交联的稳定的血红蛋白；B＝连接；以及C＝天然果胶衍生物。2.根据权利要求1所述的碳水化合物保护的血红蛋白，其中[x]单位的A与[y]单位的B连接，并且B与[z]单位的C连接。3.根据权利要求2所述的碳水化合物保护的血红蛋白，其中A为四聚体血红蛋白，并且[x]为1乃至最多6个四聚体单位；C为果胶的天然衍生物，并且[z]为1乃至最多12个单位；B为在A和C之间起桥接作用的化学或物理实体、或是它们的组合，并且[y]为2乃至最多24个所限定的连接。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·普拉特，
申请(专利权)人：波士顿治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US