甾类化合物中间体及其制法和应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了制备通式（Ⅰ）化合物的中间体及其制法和应用。式（Ⅰ）中，各取代基的定义同说明书中。其中所述的甾类化合物衍生物具有抑制睾（甾）酮５α－还原酶的活性和作用的能力，并因而被用来治疗或预防前列腺肥大。本发明专利技术还提供了使用这些甾类化合物的方法和组合物以及它们的制法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备新的甾类化合物衍生物的中间体及其制法和应用。其中所述的甾类化合物衍生物具有抑制睾(甾)酮5α-还原酶的活性和作用的能力，并因而被用来治疗或预防前列腺肥大。本专利技术还提供了使用这些甾类化合物的方法和组合物以及它们的制法。根据检验，睾(甾)酮是一种由男子产生的活性激素。它可被5α-还原酶还原为5α-二羟基睾(甾)酮，后者特别在前列腺中具有活性。高含量的5α-二羟基睾(甾)酮和许多疾病(包括前列腺增生、痤疮、男性无毛症和女人多毛病)有牵连。前列腺增生或者称为“前列腺肥大”是一种与年令有关的渐进的疾病，这种疾病折磨大部分五十岁以上的男人。由于它能损害泌尿功能，通常需手术治疗，手术本身具有不理想的副作用，包括不育症。在致力于避免这种缺陷的努力中，已作出赏试开发用于防止或医治这种病况的药物。尽管服以所谓的“抗雄性激素”，诸如雌(甾)激素或其衍生物取得了成效，但是它们引起副作用，诸如雌性化，这被当前许多男子认为是不理想的。因此，存在一种对能治疗和防止前列腺肥大而又没有抗雄性激素的雌性化作用的药物的需求。高含量5α-二羟基睾(甾)酮的其他副作用，即痤疮、男式秃毛症和女性多毛症，虽然它们在医学上不是什么严重的疾病，但是非常折磨患者，而且在当前还得不到有效的治疗。由于5α-还原酶抑制剂不抑制睾(甾)酮的活性，因此可以假定这类抑制剂能提供理想的活性，而且业已开发出很多种说明这种假定的准确性的化合物。例如，欧洲专利申请公开说明书No.4949和155096公开了某些雄(甾)烷衍生物，它们被声称具有5α-还原酶的抑制活性。然而，它们与本专利技术的化合物之区别在于它们含有一个作为甾类化合物部分的所谓“A-环”的杂环，代替本专利技术化合物的碳环。被认为最接近的现有技术是欧洲专利申请公开说明书No.289327和J.Med.Chem.33，943-950(1990)、特别是在第945页中，以及Biochemistry 2815-2824(1990)中所描述的化合物，以上全部文献所公开的化合物在下文中被称为化合物A和B，它们分别是17β-(二异丙基氨基甲酰基)雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸和17β-叔丁基氨基甲酰基雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸，它们分别具有通式(A)和(B) 在以上二通式中，叔丁基化合物，即化合物B，被认为具有活性、毒性和有用性的最佳平衡，并且近来正处于调查之中，现在是处于作为潜在的商品化药物的第III阶段。我们现在已发现了一系列新的雄甾烷衍生物，它们具有有用的5α-还原酶抑制活性，此活性大大地高于(在我们的检测中为大于一个数量级)现有技术中最好的，即叔丁基化合物B。因此，本专利技术的一个目的是提供一系列新的雄甾烷衍生物。本专利技术的另一个的、更具体的目的是提供具有5α-还原酶抑制活性的这些化合物。随着以下说明书所述，本专利技术的其他目的和优点将变得明显起来。因此，本专利技术的化合物是通式(I)那类化合物 式中R1代表氢原子；含1至6个碳原子的烷基；或含1至6个碳原子和至少一个取代基的已取代烷基，该取代基选自如下定义的芳基和如下定义的芳族杂环基；R2代表含1至6个碳原子和至少一个取代基的已取代烷基，该取代基选自如下定义的芳基和如下定义的芳族杂环基，而且该烷基还可随意地含有一个羟基或羧基取代基；或二芳氨基，其中，两个芳基部分可以相同或不相同，并如下所定义；R3代表羧基或通式-CONHSO2R4的基，式中R4代表含1-6个碳原子的烷基；该芳基是含6-14个环碳原子的碳环芳香基，而且它是未取代的，或被至少一个选自如下定义的取代基A所取代的；该芳香杂环基含5或6个环原子，其中的1-3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子而其余是碳原子，该基团是未取代的，或被至少一个选自如下定义的取基B所取代的；该取代基A选自含1-6个碳原子的烷基；含1-6个碳原子的烷氧基；含2-7个碳原子的烷氧羰基；羟基；卤原子；氨基；含1-6个碳原子的烷氨基；二烷氨基，其中每个烷基部分含1-6个碳原子；含1-6个碳原子的脂族酰氨基；其芳香部分是碳环芳基的芳族酰氨基，而该碳环芳基含6-10个环碳原子，而且它是未取代的，或已被至少一个选自如下定义的取代基C所取代的；氰基；硝基；以及羧基；该取代基B选自含1-6个碳原子的烷基；含1-6个碳原子的烷氧基；羟基；卤原子；含6-10个环碳原子的碳环芳基，而且它是未取代的，或已被至少一个选自如下定义的取代基C所取代的；氨基；含1-6个碳原子的烷氨基；其中的每个烷基部分含1-6个碳原子的二烷氨基；含1-6个碳原子的脂族酰氨基；其芳香部分是碳环芳基的芳族酰氨基，而该碳环芳基含6-10个碳原子，而且它是未取代的，或已被至少一个选自如下定义的取代基C所取代的；硝基；以及羧基；该取代基C选自含1-6个碳原子的烷基；含1-6个碳原子的烷氧基；羟基；卤原子；氨基；含1-6个碳原子的烷氨基；其中的每个烷基部分含1-6个碳原子的二烷氨基；含1-6个碳原子的脂族酰氨基；氰基；硝基；以及羧基；以及其药物上可接受的盐和酯，及该通式(I)化合物的生理官能衍生物，后者在哺乳动物体内可转化为通式(I)化合物。本专利技术也提供一种因5α-还原酶含量高而引起的疾病特别是前列腺肥大的医治或预防的药物组合物，该组合物包括与药物上可接受的载体或稀释剂形成混合物的有效量的活性化合物，其中，该活性化合物选自如上所定义的通式(I)化合物及其药物上可接受的盐和酯。本专利技术还提供一种医治或预防因5α-还原酶含量过高而引起的疾病、特别是哺乳动物(可以是人)前列腺肥大的方法，该方法包括给该哺乳动物施以有效量的活性化合物，其中该活性化合物选自如上定义的通式(I)化合物，及其药物上可接受的盐和酯。本专利技术也提供制备本专利技术化合物的方法，此方法在以后将详细描述。在本专利技术的化合物中，当R1代表含1-6个碳原子的烷基时，它可以是直链的或支化的含1-6个碳原子，优选为含1-4个碳原子的基团，其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和异己基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基。在它们之中，我们优选含1-4个碳原子的那些烷基基团、更优选含1-3个碳原子的那些烷基基团如甲基、乙基、异丙基和异丁基，而甲基是最优选的。当R1或R2代表已取代烷基时，它可以是上面为未取代烷基所定义或举例说明的代表R1的那些直链基或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和1-甲基戊基。特别优选的可代表R1或R2的烷基包括含1-4个碳原子的烷基，更优选含1-3个碳原子的烷基，最优选的为甲基、乙基和异丙基。当已取代烷基用R1或R2代表时，它们可以具有一个或多个选自如上定义的芳基或芳族杂环基的取代基，并将详述于下。当仅为R2时，还可随意地有另一个选自羟基和羰基的取代基。除了受取代位置的数目和位阻限制外，对取代基的数目没有特别的限制。然而，一般说来，优选1-3个这种取代基、更优选为1或2个、而最优选为1个，当为2或多个取代基时本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅳ）化合物，＊＊＊ （Ⅳ）。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小岛孝一，藏田等司，石桥公树，堀越大能，滨田孝和，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]