制备１７－炔基－７－羟基甾族化合物和相关化合物的方法技术

本发明专利技术涉及制备１７－炔基－７－羟基－甾族化合物、例如１７－乙炔基－１０Ｒ１３Ｓ－二甲基２，３，４，７．８Ｒ，９Ｓ，１０，１１，１２，１３，１４Ｓ，１５，１６，１７－十六氢－１Ｈ－环戊并［ａ］菲－３Ｒ，７Ｒ，１７Ｓ－三醇（也被称为１７α－乙炔基－雄甾－５－烯－３β，７β，１７β－三醇）的工艺，所述工艺基本上没有在雌激素核受体上具有结合活性的工艺杂质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利技术实施方案涉及制备17-乙炔基-10R，13S-二甲基2，3，4，7. 8R，9S，10，11，12， 13，14S，15，16，17-十六氢-IH-环戊并菲-3R，7R，17S-三醇、及其它与其相关的药学活 性化合物的方法，它们基本上没有在性留族化合物受体上具有不想要的结合活性的反应甾 族化合物杂质。
技术介绍
17-乙炔基-10R，13S- 二 甲基 2，3，4，7. 8R，9S，10，11，12，13，14S，15，16， 17-十六氢-IH-环戊并菲-3R，7R，17S-三醇(在本文中也被称为17 α -乙炔基-雄 甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇或化合物1)能够有效治疗由慢性非增生性炎症引起的疾 病。与其它抗炎类留族化合物相比，已经发现化合物1在性留族化合物受体上基本上没有 结合活性，所述活性能引起这类化合物的不需要的副作用。能够影响或调节性留族化合物 受体活性并可以存在于化合物1的制品中的甾族化合物合成的中间体、副产品、副产物或 其它这样的杂质是不想要的，因为它们会引起副作用。因此，用于避免产生影响或调节核性 甾族化合物活性的杂质例如合成的中间体、留族化合物副产物(side-products)或副产品 (byproducts)的制备化合物1和类似物及其衍生物的方法是有用的。
技术实现思路
已经出乎意料地发现提供17 α -炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的反应 序列会产生含有不想要的留族化合物杂质的材料，该杂质引起了原本不应该存在于该材料 中的性留族化合物受体活性。这些杂质不利地影响了 17α-炔基-雄留-5-烯_3β，7β， 17 β -三醇的可药用性。这些杂质在17 α -炔基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的制品 中的存在还没有被描述过，而且它们的存在增加了额外的成本用以使它们的存在消除或降 低到性留族化合物活性不会呈现的水平。本文中公开的反应序列避免了不想要的留族化合 物杂质的产生，也因此避免了为了有效去除或降低杂质的水平而需要对所生产的17 α -炔 基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇进行纯化。本专利技术的一个实施方案提供了反应序列用于向在3位上具有氧联基团(oxygen linked group)和在17位上具有酮的雄甾-5-烯的17位引入炔基并在7位引入氧官能度， 从而防止了在C7上缺乏氧取代基并因此在性留族化合物受体上具有不想要的结合活性的 副产物的产生。本专利技术的另一个实施方案提供了反应序列用于向脱氢表雄酮(在本文中也被称 为DHEA或3β-羟基-雄留-5-烯-17-酮)中的17位引入乙炔基并在7位引入羟基，从而使所形成的化合物1的制品基本上在性留族化合物受体上没有结合活性。本专利技术的另一个实施方案提供了使用DHEA作为起始原料以获得含有化合物1的 制品的反应序列，所述化合物1基本上没有雌激素化合物17 α -乙炔基-雄留-5-烯-3 β， 17 β - 二醇或其潜在的前体17 α -乙炔基-3 β -乙酰氧基-雄甾-5-烯-17 β -醇。在本专利技术的一个实施方案中，反应序列包含在先步骤和后续步骤，在先步骤用于 氧化在3和17位上具有第一和第二个氧联基团的被适当保护的雄留-5-烯，从而在7位上 引入了第三个氧联基团，后续步骤对中间体进行反应，所述中间体中17位上的第二个氧联 基团是具有来源于炔的阴离子的=0。在本专利技术的另一个实施方案中，反应序列包含在先步骤和后续步骤，在先步骤用 于氧化被适当保护的DHEA以在7位上引入第三个氧联基团，后续步骤对中间体进行反应， 该中间体在17位上具有带任选被保护的乙炔阴离子的取代基=0。在本专利技术的另一个实施方案中，反应序列包含对适当被保护的、具有来源于炔的 阴离子的雄甾-5-烯-17-酮-3 β，7 β - 二醇的反应步骤。具体实施例方式定义当在本文中使用时，除非在上下文中有另外的说明或暗示，否则在本文中被 定义的术语具有规定的含义。所述实施方案和实施例的描述是对本专利技术的示例说明，没有 打算用它们以任何方式对本专利技术构成限制。除非另外有冲突或暗示，例如通过包含相互排 斥的成分或选项，否则在这些描述以及在整篇说明书中，无数量词限定的名词(“一”和“一 种”)表示一个或多个，并且术语“或”表示和/或。本文中所使用的“烷基”指的是连接的正、仲、叔或环碳原子，即直链的、支链的、 环状的或任何其组合。本文中所使用的烷基基团或部分可以是饱和的或不饱和的，即所述 部分可以包含一个、两个、三个或更多个独立选择的双键或三键。不饱和的烷基部分包括 如下对烯基、炔基、环烷基以及芳基部分所描述的部分。烷基部分中的碳原子数是1-20，优 选1到8。CV8烷基或C1-8烷基表示含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基部分，C1^6 烷基或C1-6烷基表示含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基部分。当明确说明是烷基部分 时，种类可包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2_丙基(异丙基、-CH(CH3)2)、1_ 丁基(正 丁基)、2_ 甲基-1-丙基(异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2_ 丁基(仲丁基、-CH(CH3) CH2CH3)、2_ 甲 基-2-丙基(叔丁基、-C(CH3)3)、1_ 戊基(正戊基)、2_ 戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3_ 戊基 (-CH(CH2CH3)2)以及 2-甲基-2- 丁基(-C(CH3)2CH2CH3)。本文中所使用的“环烷基”指的是仅由碳原子组成的单环的、双环的或三环的环系 统。环烷基或部分中的碳原子数可以改变而且典型是3到约20，例如优选3-8。C3_8烷基 或C3-C8烷基表示含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基部分，C3_6烷基或C3-C6表示含 有3、4、5或6个碳原子的环烷基部分。优选环烷基取代基是环丙基、环戊基、环己基、环庚 基以及金刚烷基。在环的环系统内具有双键的环烷基取代基有时被称为环烯基取代基。本文中所使用的“烯基”表示含有一个或多个双键(-CH = CH-)的部分或基团，所 述双键为例如1、2、3、4、5、6个或更多个，典型为1、2或3个，并可以包含芳基部分例如苯， 而且除非烯基部分是乙烯基(-CH = CH2)，否则可另外包含连接的正、伸、叔或环碳原子，即 直链的、支链的、环状的或任何其组合。如果环状的相邻排列的双键没有形成如+2个电子的环共轭系统(即芳香族的)，具有多个双键的烯基部分可以具有相邻排列的双键(即1， 3丁二烯部分)或具有一个或多个居间饱和碳原子的不排列的双键或其组合。烯基部分 中的碳原子数可以是2-20，优选2-8。C2_8烯基或C2-8烯基表示含有2、3、4、5、6、7或8个 碳原子的烯基部分，C2-6烯基或C2-6烯基表示含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分。当 明确说明是烯基部分时，种类包括，例如具有一个或多个双键的上述任何烷基部分，比如 亚甲基(=CH2)、甲基亚甲基(=CH-CH3)、乙基亚甲基(=CH-CH2-CH3)、丙基亚甲基(= CH-CH2-CH2-CH3)、乙烯基(-CH = CH2)、烯丙基(_CH = CHCH3) >1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁 烯基、3-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备１７α－炔基－雄甾－５－烯－３β，７β，１７β－三醇的方法，所述化合物基本上没有在７位上缺乏氧取代基的甾族化合物副产物，所述方法包括下列步骤：　　（ａ）将被适当保护的脱氢表雄酮与氧化剂接触以在７位上直接引入＝Ｏ（酮）官能团；　　（ｂ）将被适当保护的雄甾－５－烯－７，１７－二酮－３β－醇与还原剂接触以将７位上的＝Ｏ（酮）官能团转化为主要为β－构型的羟基；并且　　（ｃ）将任选被保护的炔基阴离子与被适当保护的雄甾－５－烯－１７－酮－３β，７β－二醇接触，以通过向１７位上的＝Ｏ（酮）官能团附加炔基阴离子而在１７位上引入主要为α－构型的炔基取代基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·K·怀特，
申请(专利权)人：哈博生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US