具有避孕和抗骨质疏松活性的甾族化合物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的甾族化合物：该化合物包括Ｅ环，所述Ｅ环与五元环Ｄ环共享１６和１７位碳原子并相对于所述Ｄ环是α位置。另外，１７位上的碳原子经ＣＯ键被含氧原子的基团取代。本发明专利技术还涉及包含所述甾族化合物的药物组合物。本发明专利技术的甾族化合物非常适用于预防或治疗绝经期间或绝缘后的疾病，更优选适用于预防或治疗骨质疏松症。而且，本发明专利技术的甾族化合物能用于避孕的目的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新的甾族化合物，尤其涉及具有式(I)的甾族化合物 式(I)式中 R3＝O；-OH；＝NOR；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6个碳原子的烷基；R6是H；＝CH2或-(CH2)mH，m为1或2，其中甾族化合物可任选具有一个或多个选自Δ9(10)；Δ5(10)；Δ4(5)；Δ11(12)；Δ14(15)的双键；或者环A或B可以是芳环；在式(I)中未描绘的氢原子的存在与否取决于给定的环是饱和的还是不饱和的或是芳族的，并且一般技术熟练人员一看即知，R7是H；C1-4-烷基；C2-5链烯基或C2-5链炔基，其中烷基，链烯基或链炔基可以被1-3个独立选自氟和氯原子的卤原子取代；R11是H；C1-4烷基；C2-4链烯基；C2-4链炔基或C1-4亚烷基，其中烷基，链烯基，链炔基或亚烷基可以被1-3个独立选自氟和氯原子的卤原子取代；包括D环的16和17位上的碳原子的E代表4-7元环，相对于D环成α位置的所述E环被RE取代并任选包括一个或两个桥环双键；相对于D环的E环的α位置是重要的，因为具有β位置的E环的相应的甾族化合物没有所需的生物活性。必须说明的是，由于命名法的原因，本专利技术的一些化合物具有包括提到16β和/或17β取代基的命名。然而，不考虑这些因素，在本专利技术的所有化合物中，E环作为一个整体成α位置，RE是H；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基，C1-6亚烷基；C2-6螺环烷基；-OR；-SR；-OOCR；-NHR；-NRR；-NHCOR，其中R是具有1-6个碳原子的烷基，在RE为-NRR时，R之间互不相关；-NCO；-(CH2)n-N3或-CH2)n-CN，n是0-5，其中烷基，链烯基，链炔基，亚烷基或环烷基可被1-3个独立选自-OR；-SR；-OOCR；-NHR；NRR和-NHCOR，R定义如上，氟原子和氯原子的取代基取代；R17是-OH；-OCH2OR；-OR或-OOCR，其中R是具有1-6个碳原子的烷基；具有式(I)的甾族化合物中的任何烷基，链烯基，链炔基和亚烷基可以是支链或非支链的。如果R3，R6或R11通过单链与甾族化合物骨架相连，那么甾族化合物骨架上被取代的碳原子不是包括氢原子就是包含在一个碳-碳双键中。RE通过单键与E环相连，E环上取代的碳原子还包括氢原子。令人惊奇地发现本专利技术的甾族化合物具有优良的和令人感兴趣的雌激素和/或孕激素特性。由于这些特性，本专利技术的甾族化合物非常适用于预防或治疗包括如潮热和情绪紊乱的更年期症状的绝经期间或绝经后的疾病，如失禁，皮肤(和阴道上皮)萎缩的泌尿生殖器的疾病，以及其它的与雌激素缺乏或停服雌激素有关的疾病，如骨质疏松症，动脉粥样硬化，和阿尔茨海默疾病。本专利技术的甾族化合物非常适用于预防或治疗由雌激素缺乏引起的骨质疏松症。而且，本专利技术的甾族化合物能用于避孕的目的。具有16，17-环取代的甾族化合物已被描述。Chemical Abstracts 89215660p(Kamernitskii A.V.等)描述了包括经16，17成环的5或6元环和在17位上的乙酰基的甾族化合物。然而在该报道中公开的化合物与本专利技术的甾族化合物的不同在于其11位上的碳原子带有氢原子。Chemical Abstracts123285604t(Wang.J.等)公开了具有含有两个三键的10元E环、在17位上的羟基以及在11位上的氢原子的甾族化合物。EP411，733(Schering AG)公开了具有6元E环和在17位上的涉及CO-键的碳原子的甾族化合物。然而在EP411733中公开的化合物与本专利技术的甾族化合物的不同在于其11位上的碳原子带有(被取代的)芳基。这些公开的化合物是孕酮的竞争性拮抗剂。因此，现有技术的参考资料没有公开本专利技术的甾族化合物。本专利技术的甾族化合物与现有技术公开的甾族化合物的不同在于11，16和17位上的取代。更特别的是本专利技术的甾族化合物包括与5元D环共享16和17位碳原子并相对于所述D环成α的E环。另外，17位上的碳原子通过CO键被含氧原子的基团取代。11位上的碳原子不带有芳基。而且，上述公开中没有提到本专利技术的甾族化合物的令人感兴趣的药学特性。因此，正如用甾族化合物的体外和体内活性所定义，本专利技术的甾族化合物形成了一类新的甾族化合物。在本专利技术的甾族化合物中，为了专门获得选择性雌激素活性，E环适合为5元环。考虑到化合物的有利的雌激素/孕激素的分布，其既包括有效的选择性雌激素也包括有效的混合雌激素/孕激素化合物，E环优选是6元环。根据优选实施方案，A环是芳环，其它环是饱和的，其中还优选R7是α-丙基。最优选的化合物，代码为Org38515，的特征在于R3和R17是OH，R6，R11和RE是H。本专利技术还涉及包括与可药用的辅剂，如在标准参考文献Gennaro等.，Remmingtons Pharmaceutical Sciences，(18th ed.，Mack PublishingCompany，190，尤其参见Part8药物制剂以及制备(Pharmaceutical Preparationsand Their Manufacture)中描述的辅剂，相混合的本专利技术的甾族化合物的药物组合物。本专利技术的甾族化合物和可药用的辅剂的混合物可以被压制成固体剂量单元，如丸剂、片剂，或者被加工成胶囊或栓剂。借助于合适的药用液体，该化合物也能以溶液，悬浮液，乳剂的形式用作注射制品或者用作喷雾剂，如鼻用喷雾剂。为了制备如片剂的剂量单元，可考虑使用一般的添加剂，如填充剂，着色剂，聚合粘合剂等。一般可使用任何不影响活性化合物的作用的可药用添加剂。本专利技术的甾族化合物还可以被包含在植入物，阴道环，补片，凝胶以及其它的一些制剂中以达到缓释作用。可与组合物一起施用的合适的载体包括乳糖，淀粉，纤维素衍生物等或其以合适的量使用的混合物。本专利技术还涉及本专利技术的甾族化合物在制备具有减轻绝经期间和/或绝经后的疾病症状的活性，尤其是具有抗骨质疏松活性的药物中的应用。因此本专利技术也涉及绝经前和/或绝经后的(更年期)疾病以及骨质疏松症的医疗适应症，即在HRT(激素替代疗法)领域中的治疗方法，其包括用上文所述化合物对病人，指女性患者，进行给药(以合适的药物剂型)。另外，本专利技术涉及本专利技术的甾族化合物在具有避孕活性的药物生产中的应用。因此本专利技术还涉及避孕的医疗适应症，即一种避孕的方法，其包括用上文所述的化合物对对象，指女性或雌性动物，进行给药(以合适的药物剂型)。最后，本专利技术涉及甾族化合物在具有选择性的雌激素活性的药物生产中的应用。这样的药物一般适用于HRT(激素替代疗法)领域。一般通过先将一个适当官能化的C3或C4片段连接到甾族化合物C16α位上(分别形成5元或6元环)来完成16α，17α-成环的甾族化合物的合成。为了简化该方法，一般先将17-酮官能团转化为二甲基腙，在连接所需的侧链官能度后，再将其解离。可以通过有机金属技术，例如，用过渡金属如钐处理ω-碘代烷基衍生物(就5元环而言，以实施例I为例)，或者通过使用如叔丁基锂的试剂来形成有机锂衍生物(在实施例II中举例说明了6元环的形成)来完成闭环作用。另一方面，如实施例III所示，通过氟化物参与ω-甲硅烷基侧链中的硅基的解离来产生阴离子能完成5元环本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的甾族化合物＊＊＊式中＊Ｒ↓［３］是＝Ｏ；－ＯＨ；＝ＮＯＲ；－ＯＲ或－ＯＯＣＲ，其中Ｒ是具有１－６个碳原子的烷基；Ｒ↓［６］是Ｈ；＝ＣＨ↓［２］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｈ，ｍ为１或２；Ｒ↓［７］是Ｈ；Ｃ↓［１ －４］－烷基；Ｃ↓［２－５］链烯基或Ｃ↓［２－５］链炔基，其中烷基，链烯基或链炔基可以被１－３个独立选自氟和氯原子的卤原子取代；Ｒ↓［１１］是Ｈ；Ｃ↓［１－４］烷基；Ｃ↓［２－４］链烯基；Ｃ↓［２－４］链炔基或Ｃ↓［１－４］亚烷基，其中 烷基，链烯基，链炔基或亚烷基可以被１－３个独立选自氟和氯原子的卤原子取代；Ｅ连同Ｄ环的１６和１７位上的碳原子一起代表４－７元环，相对于Ｄ环成α位置的所述Ｅ环被Ｒ↓［Ｅ］取代并任选包括一个或两个桥环双键；Ｒ↓［Ｅ］是Ｈ；Ｃ↓［１－６］ 烷基；Ｃ↓［２－６］链烯基；Ｃ↓［２－６］链炔基；Ｃ↓［１－６］亚烷基；Ｃ↓［２－６］螺环烷基；－ＯＲ；－ＳＲ；－ＯＯＣＲ；－ＮＨＲ；－ＮＲＲ；－ＮＨＣＯＲ，其中Ｒ是具有１－６个碳原子的烷基，在Ｒ↓［Ｅ］为－ＮＲＲ时，Ｒ之间互不相关；－ＮＣＯ；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｎ↓［３］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＮ，ｎ是０－５，其中烷基，链烯基，链炔基，亚烷基或环烷基可被１－３个独立选自－ＯＲ；－ＳＲ；－ＯＯＣＲ；－ＮＨＲ；－ＮＲＲ和－ＮＨＣＯＲ，Ｒ定义如上，氟原子和氯原子的取代基取代；Ｒ↓［１７］是－ＯＨ；－ＯＣＨ↓［２］ＯＲ；－ＯＲ或－ＯＯＣＲ，其中Ｒ是具有１－６个碳原子的烷基；式中甾族化合物可任选具有一个或多个选自Δ９（１０）；Δ５（１０）；Δ４（５）；Δ１１（１２）；Δ１４（１５）的双键；或者Ａ 环或Ｂ环可以是芳环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJJ鲁森，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]