【技术实现步骤摘要】
制备9, 11 β -环氧甾族化合物的方法
本专利技术涉及药物化学，具体涉及药物中间体的制备方法，尤其涉及用于制备地塞米松和倍他米松系列药品的关键中间体9，11 β -环氧留族化合物的制备方法。
技术介绍
9，11 β -环氧留族化合物是地塞米松系列和倍他米松系列药品的关键中间体，其结构式(式I)如下所示:
【技术保护点】
制备9,11β?环氧甾族化合物的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：（1）在溶剂中，高氯酸存在下，式2的9,11?双键?21?酯甾族化合物与卤化剂反应；反应结束，加入水，产生沉淀，过滤，得到沉淀物为式3的9α?卤代?11β?酯?21?酯甾族化合物；或在水析之前加入C1?C6的脂肪醇终止氧化反应，优选脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇，最优选为甲醇；（2）在溶剂中，9α?卤代?11β?酯?21?酯甾族化合物与强碱反应，通过确定不存在原料以及中间体后，使用有机酸调节pH至3?6终止反应；反应结束后，加入水析出9,11β?环氧甾族化合物的沉淀，过滤，分离沉淀物9,11β?环氧甾族化合物；或在水析前通过蒸馏去除大部分反应溶剂后再行水析得到9,11β?环氧甾族化合物；(3)纯化：9,11β?环氧甾族化合物加热至45℃溶于20?30倍重量比的二氯甲烷和甲醇混合溶液中，然后通过过滤、常压蒸馏至65℃，冷却至5℃以下、过滤、60℃常压干燥，得到纯化的9,11β?环氧甾族化合物：以下列反应式表示：其中R1为氢或C1?C6的低级烷基；优选R1为低级烷基，最优选是?CH3；R2为氢或C1?C4的低级烷基，最优选R...
【技术特征摘要】
1.制备9，11β-环氧留族化合物的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤: (1)在溶剂中，高氯酸存在下，式2的9，11-双键-21-酯留族化合物与卤化剂反应；反应结束，加入水，产生沉淀，过滤，得到沉淀物为式3的9 α -卤代-11 β -酯-21-酯甾族化合物；或在水析之前加入C1-C6的脂肪醇终止氧化反应，优选脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇，最优选为甲醇； (2)在溶剂中，9α -卤代-11 β -酯-21-酯留族化合物与强碱反应，通过确定不存在原料以及中间体后，使用有机酸调节PH至3-6终止反应；反应结束后，加入水析出9，11β-环氧甾族化合物的沉淀，过滤，分离沉淀物9，11 β -环氧留族化合物；或在水析前通过蒸馏去除大部分反应溶剂后再行水析得到9，11 β -环氧留族化合物； (3)纯化: 9，11 β -环氧甾族化合物加热至45°C溶于20-30倍重量比的二氯甲烷和甲醇混合溶液中，然后通过过滤、常压蒸馏至65°C，冷却至5°C以下、过滤、60°C常压干燥，得到纯化的9，11 β-环氧留族化合物: 以下列反应式表示: 2.根据权利要求1所述制备9，11β -环氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步骤(O卤化剂选自1，3_ 二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代酰亚胺或二氯海因，优选1，3- 二溴-5，5- 二甲基乙内酰脲，卤化剂的用量为式2化合物的0.5至3摩尔比，优选为0.65-0.8摩尔比，更优选0.75-0.9倍摩尔比，最优选为0.7摩尔比；反应溶剂选自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，溶剂二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的量为式2的化合物0.5-10倍重量比，优选为1-5倍重量比，最优选为3.5倍重量比； 反应温度_20°C -50°C，优选-5-10°C，最优选为-2-2V ;反应时间1_4小时。3.根据权利要求1所述制备9，11β -环氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步骤(1)反应结束时，加入70%高氯酸水溶液，70%高氯酸水溶液的用量为式2化合物的0.5-3倍摩尔比，优选为0.8-1.2倍，最优选为1.0倍摩尔比；反应结束，将反应物加入为式2的化合物的10-100倍重量的水中；或在水析之前加入醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，最优选为甲醇终止反应，醇的用量为式2化合物的1-5倍重量比，优选为3倍重量比。4.根据权利要求1所述制备9，11β-环氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步骤(2)反应温度为-200C至20°C，优选-10°C -O°C，最优选为_50C ；强碱为式3化合物的2.0-5.0摩尔比,优选为3.0-3.5摩尔比,最优选为3.15摩尔比；强碱为有机碱或无机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾，优选为氢氧化钠；或强碱溶解在溶剂中加入，所述溶剂选自水或低级脂肪醇，所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为水；溶解碱的水或低级脂肪醇用量为式3的化合物0.5-3倍重量比，优选为0.8-1.2倍，最优选为1.0倍重量比。5.根据权利要求1所述制备9，11β -环氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步骤(2)反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、低级脂肪醇或乙腈的一种或几种混合溶剂，所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇；优选为二氯甲烷和甲醇混合溶剂或单一甲醇，最优选为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，二氯甲烷和甲醇混合溶剂比例为1:5至1...
【专利技术属性】
技术研发人员：褚定军，张毅，
申请(专利权)人：浙江省天台县奥锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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