本发明专利技术涉及由易得的通式（Ⅰ）的胆固醇选择性地制备通式（Ⅲ）的４，１７（２０）－Ｅ－孕二烯－３，１６－二酮（Ｅ－没药固酮）和通式（Ⅳ）的４，１７（２０）－Ｚ－孕二烯－３，１６－二酮（Ｚ－没药固酮）的方法，没药固酮的作用是有效地降低高的低密度脂蛋白（ＬＤＬ）水平和高的胆固醇水平，并使低水平的高密度脂蛋白升高。另外，本发明专利技术还提供一种制备通式（Ⅱ）的化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4，17(20)-孕二烯-3，16-二酮(下称“没药固酮”)的制备方法、由E-型没药固酮制备Z-型没药固酮异构体的方法和化合物(III)的中间体式(II)的化合物的制备方法，没药固酮的作用是使高水平的低密度脂蛋白(LDL)和高水平的胆固醇有效地降低，以及使低水平的高密度脂蛋白(HDL)升高。
技术介绍
已经从印度穆库尔没药树(植物学名Commiphora mukul)中提取了没药固酮，并且习惯上用它来治疗高脂血症，已知它还是调节胆固醇代谢的类法尼醇孤儿受体(FXR)的有效拮抗剂(Nature，2002，June，411.；Science，2002，May，1703)。过去，已经采用E-型或Z-型的没药固酮来作为降血脂药，这种没药固酮的获得方式是，提取穆库尔没药树的树脂，必要的话，采用HPLC(高效液相色谱)等作进一步提纯。EP 0 447 706 A1公开了一种合成没药固酮混合物的方法。如下式所示，用氢化铝锂(LiAlH4)还原16-脱氢孕酮乙酸酯(1)的酮基和乙酸酯基，以得到5，16-孕二烯-3β，20-二醇(2)，5，16-孕二烯-3β，20-二醇(2)与乙酸酐和对甲苯磺酸反应，得到5，17(20)-反-孕二烯-3β，16β-二乙酸酯和5，17(20)-反-孕二烯-3β，16α-二乙酸酯(3)的混合物。所得的混合物在甲醇中与氢氧化钾反应，得到5，17(20)-反-孕二烯-3β，16β-二醇和5，17(20)-反-孕二烯-3β，16α-二醇(4)的混合物，用异丁基铝或苯酚铝氧化该混合物，由此得到没药固酮的立体异构混合物(Z∶E＝约8∶2)。 虽然已知的上述化合物(5)具有良好的功效，但其制备方法并不令人满意，所以并不具有成本效益。也就是说，1)原料16-脱氢孕酮是一种通常不易得到的类固醇，因此它不适合用于工业。2)当第一个还原步骤中所用的氢化铝锂(LiAlH4)暴露在湿气中时，会产生氢气，氢气可能会引起爆炸，所以以工业规模采用氢化铝锂是非常危险的。3)第二个反应中所用的乙酸在反应完成后难以处理，而且72小时的反应时间也太长。4)第三个步骤中，与氢氧化钾一起回流甲醇6小时的反应时间较长。5)第三个反应步骤的产率为114％，但是该专利说明书并没有提到终产物没药固酮的产率。6)上述专利中描述的合成方法是不可靠的，因为该专利说明书中并没有提到没药固酮及其中间物的分析数据。在这种情况下，本领域中需要一种制备单一的E型或Z型没药固酮的简便且廉价的新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备没药固醇、单一的E-型没药固酮(III)和单一的Z-型没药固酮(IV)的方法，该方法的原料廉价易得，该方法反应时间短，产率高且成本低。在上述情况下，本专利技术人对没药固酮的合成进行了深入研究。于是，结果，他们发现了一种有效的方法，该方法是由下述通式(I)所表示的已知类固醇制备下述通式(II)所表示的化合物，从而简便而经济地合成下述通式(III)和(IV)所表示的没药固酮。 其中A代表氢氧基(-OH)或氧基(＝O)；B代表氢氧基(-OH)、氧基(＝O)或甲基酮基(-C(O)CH3)；C代表氢氧基(-OH)或氧基(＝O)；n是氧原子数，为0或1；虚线表示在C-4(下称“Δ4”)或C-5(下称“Δ5”)位置上有双键。具体实施例方式本专利技术的一个目标化合物即通式(III)的化合物可通过氧化通式(II)的化合物得到，并且可通过通式(III)的化合物的异构化而得到通式(IV)的化合物。先说明由作为原料的通式(I)的化合物制备通式(II)的化合物的方法，然后再说明上述制备方法。I.通式(II)的化合物的合成I-1.由通式(I)的4-雄烯-3，17-二酮(I-A)合成通式(II-A)的化合物，通式(I)中A和B分别代表氧基(＝O)，n为0，Δ4用1，2-乙二硫醇处理通式(I-A)的化合物，以只保护C-3位置上的酮基，从而得到通式(I-A-1)的化合物，通式(I-A-1)的化合物经C-17位置上的酮基的维蒂希(Wittig)反应得到通式(I-A-2)的化合物。通过去除对上述通式(I-A-2)的化合物C-3位置上酮基的保护基团，得到通式(I-A-3)的化合物。通过与二氧化硒(SeO2)反应，使通式(I-A-3)的化合物氧化，以在C-16位置上引入醇基，从而制得通式(II-A)的化合物所代表的没药固醇。反应路线(1) 通式(I-A-1)的化合物的制备在酸性催化剂的存在下，通式(I-A)的化合物与烷二硫醇在溶剂中反应，可以得到通式(I-A-1)的化合物。该反应所用的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙腈、四氢呋喃、甲苯和冰醋酸。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，特别优选二氯甲烷和冰醋酸。可采用1，2-乙二硫醇和1，3-丙二硫醇作为选择性地保护C-3位置上的共轭基团的烷二硫醇，优选1，2-乙二硫醇。作为路易斯酸，可以使用三氟化硼乙醚化物(BF3·Et2O)、碘化锌(ZnI2)、氯化碲(TeCl2)、碘化镁(MgI2)和对甲苯磺酸(TsOH)。其中，优选BF3·Et2O和对甲苯磺酸。该反应中所用路易斯酸的量通常为烷二硫醇量的0.1～2.0当量，优选0.5～1.0当量。反应温度有赖于所用的溶剂。然而，优选在-10℃～80℃进行反应，更优选0℃～25℃。反应时间也有赖于反应温度和反应所用的溶剂。但是，优选反应进行30分钟～12小时，更优选小于4小时。通式(I-A-2)的化合物的制备为制备通式(I-A-2)的化合物，优选使通式(I-A-1)的化合物与乙基三苯基卤化鏻(Ph3P+CH2CH3X-)在非水性溶剂中在强碱存在下反应。作为非水性溶剂，可以用乙醚、四氢呋喃、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、苯、甲苯和二甲苯。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，特别优选乙醚和四氢呋喃。作为维蒂希反应中所用的乙基三苯基卤化鏻，可以用乙基三苯基氯化鏻(Ph3P+CH2CH3Cl-)、乙基三苯基溴化鏻(Ph3P+CH2CH3Br-)和乙基三苯基碘化鏻(Ph3P+CH2CH3I-)。其中，特别优选乙基三苯基溴化鏻和乙基三苯基碘化鏻。作为维蒂希反应中的强碱试剂，它包括氢化锂、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲氧基钠、乙氧基钠或叔丁氧钾。其中，特别优选正丁基锂和叔丁氧钾。所用碱的量通常为乙基三苯基卤化鏻的1.0～4.0当量，以形成内鎓盐，优选1.0～1.5当量。反应温度因所用溶剂的类型而改变，但通常为-10℃～120℃。当乙基三苯基卤化鏻与强碱在无水溶剂的存在下反应以形成内鎓盐时，该反应在-10℃～20℃进行。当维蒂希反应中使用通式(I-A-1)的化合物时，该反应在-10℃至所用溶剂的沸点之间进行，当溶剂是四氢呋喃时，优选-10℃～20℃。反应时间也有赖于反应温度和所用溶剂。但是，优选该反应进行30分钟到1天，更优选小于2小时。通式(I-A-3)的化合物的制备通过去除通式(I-A-2)的化合物C-3位置上酮基的保护基团，可以得到通式(I-A-3)的化合物。所述去保护反应中的适宜溶剂包括蒸馏水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和冰醋酸。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备下述通式（Ⅳ）的４，１７（２０）－Ｚ－孕二烯－３，１６－二酮的方法，该方法包括，将下述通式（Ⅱ）的化合物氧化得到下述通式（Ⅲ）的４，１７（２０）－Ｅ－孕二烯－３，１６－二酮，使所得的上述通式（Ⅲ）的４，１７（２０）－Ｅ－孕二烯－３，１６－二酮进行选自由光化学反应、热化学反应和酸催化反应组成的组中的任何一种反应，＊＊＊其中，Ｃ代表氢氧基（－ＯＨ）或氧基（＝Ｏ），虚线表示在Ｃ－４或Ｃ－５位置上有双键。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜宪中，咸政烨，陈政郁，
申请(专利权)人：财团法人Seoul大学校产学协力财团，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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