新的双胺二硫酚衍生物及其放射性铼或放射性锝复合物;含有放射性铼复合物及碘化罂粟油的肝癌治疗组合物;以及制备肝癌治疗组合物的试剂盒制造技术

本发明专利技术涉及一种新的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐；其放射性铼或放射性锝复合物；治疗肝癌的组合物，其含有放射性铼复合物以及碘化罂粟油；以及用于治疗肝癌的组合物的制备性试剂盒。在本发明专利技术的组合物中，双胺二硫酚衍生物为新化合物，其中长链烷基引入双胺二硫酚，能够很容易地形成其放射性锝或放射性铼复合物并且导致与碘化罂粟油形成较强的范德华键。结果，在介质碘化罂粟油中，复合物更加稳定，从而使得本发明专利技术的组合物在通过肝动脉注射到肝癌组织时表现出较高的聚集率，从而能够实现有效治疗肝癌。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐；其放射性铼或放射性锝复合物；含有放射性铼复合物以及碘化罂粟油的用于治疗肝癌的组合物；以及用于治疗肝癌的组合物的制备性试剂盒。
技术介绍
肝癌尤其影响着东方国家，包括韩国有较高的发病率和死亡率。早期肝癌可以采用手术治疗，这时癌细胞还没有出现转移而且比较小。但是，随着疾病的发展，手术治疗变得无效。此时通常采用肝动脉栓塞治疗。正常肝组织通过肝门静脉和动脉供应血液和氧气，尤其是，肝门静脉和动脉分别负责血液总供应的75％和25％，以及肝门静脉和动脉分别负责氧气总供应的50％和50％。但是，对于肝癌组织，肝门静脉负责90％的血液供应。基于这个事实，如果将堵塞毛细血管的栓塞物质注射到肝癌患者的肝动脉，栓塞物质主要流入肝癌组织，导致其栓塞化。一种栓塞物质的例子为碘化罂粟油。碘化罂粟油是一种脂溶性造影剂，通过碘化和酯化处理罂粟籽油获得。碘化罂粟油已被用作造影剂用于淋巴结成像。38％重量的碘和其较高的粘度在室温下很容易导致毛细血管栓塞化。因此，将碘化罂粟油注射到肝癌患者的肝动脉使得碘化罂粟油聚集在肝癌组织。利用这些信息，进行了多次尝试以通过将装配抗肝癌药剂的碘化罂粟油注射到肝癌组织来治疗肝癌。已经采用了以放射性同位素标记碘化罂粟油并通过肝动脉给药治疗肝癌的方法。据报道，当给药于肝癌患者时，131I-标记的碘化罂粟油聚集在肝癌组织(M.Nakajo等，通过肝癌患者的肝动脉输注的碘-131碘化罂粟油的生物分布及体内动力学，J.Nucl.Med.，291066-1077，1988)。而且也研究了体内90Y-标记的碘化罂粟油的分布(S-J Wang等，肝动脉注射后大鼠中钇-90碘化罂粟油的制备及生物分布，Eur.J.Necl.Med.，22233-236，1995)。但是，缺点在于I-131为同位素，不适合治疗用，Y-90价格昂贵且很难成像，限制了其应用。已经发表了很多文章报道Re-188标记来克服上述缺点(S-J Wang等，用发生器产生的188R放射性标记碘化罂粟油用于治疗肝肿瘤，Appl.Radiat.Isot.，47267-271，1996；S-J Wang等，通过肝肿瘤大鼠的肝动脉输注的铼-188碘化罂粟油的生物分布，Eur.J.Nucl.Med.，2313-17，1996)。但是，这些文章中的方法需要改进，因为这些标记方法复杂，标记效率和稳定性较差。作为标记方法的改进，本申请人描述了一种方法，根据该方法，双胺二硫酚用放射性铼标记然后溶解在碘化罂粟油中，参考韩国专利申请No.99-54469。根据该方法，水溶性双胺二硫酚与溶解在盐水溶液中的放射性铼反应，形成脂溶性复合物，然后用碘化罂粟油抽提，从而具有了以方便的方式高效标记的优点。尽管具有如上的优点，双胺二硫酚铼复合物的脂肪溶解性较差，以至于容易通过扩散流出组织。因此，需要改进这些缺点，即在聚集在肝癌组织后，化合物不能在其中保留足够长的时间。同时，双胺二硫酚具有如下通式1所示的结构。Davison等人描述了多种阴离子取代的双胺二硫酚复合物，以Tc-99m作为造影剂用于肾脏成像，其公开于1985年4月27日出版的欧洲专利申请No.135,160。 其中，R1到R12独立地为氢，C1到C3的烷基，或-COOR(其中R为-CH3，-C2H5或-C3H7)；前提是，在R1到R12的取代基中，只有R3，R5，和R7到R10可以为-COOR。含有中性脂溶性酯取代的双胺二硫酚的试剂盒公开在韩国专利公开No.92-2167中。根据参考文献，四氢噻唑通过还原二聚化制备N，N′-1，2-亚乙基双-L-半胱氨酸衍生物及其酯(Blondeau等，Can.J.chem.，4546,1967)，利用该方法合成了配基并用Tc-99m标记形成了中性脂溶性复合物，可以直接用于大脑中血流的成像。美国专利No.5,980,860公开于1999年11月9日，描述了通过引入托烷基团合成双胺二硫酚衍生物以用作防辐射药物对多巴胺转运蛋白进行成像。
技术实现思路
因此，鉴于上述的问题，完成了本专利技术，而且本专利技术的一个目的是提供一种新的双胺二硫酚和其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供双胺二硫酚衍生放射性铼复合物或双胺二硫酚衍生放射性锝复合物。本专利技术还有一个目的是提供一种含有新的双胺二硫酚衍生放射性铼复合物的用于治疗肝癌的组合物，其容易制备，并且制备后稳定，其特征在于在肝癌组织中有较高和持续的聚集，因此能够有效治疗肝癌而没有副作用。具体而言，本专利技术的一个重要目的是提供治疗肝癌的更有效的组合物，其补偿了双胺二硫酚铼复合物不能长时间在组织中保留的缺点，如韩国专利申请No.99-54469所述。实施本专利技术的最佳方式本专利技术涉及一种新的双胺二硫酚衍生物，具有长链烷基，如下通式2表示(下文称作双胺二硫酚衍生物)或者其药用可接受的盐；其放射性铼或放射性锝复合物；含有放射性铼复合物以及碘化罂粟油的用于治疗肝癌的组合物；以及用于治疗肝癌的组合物的制备性试剂盒。本专利技术的双胺二硫酚衍生物，如下通式2所示，以及其药用可接受的盐为新化合物并与放射性铼或放射性锝形成复合物。通过引入长链烷基，双胺二硫酚衍生放射性铼复合物形成很强的范德华键。结果，在介质碘化罂粟油中复合物更稳定。此外，双胺二硫酚衍生物的锝复合物在溶解于碘化罂粟油或室温下呈液体的油中后，通过静脉内注射，可以作为造影剂显象血液在肺中的流动。其中R2，R3，R8到R14独立地为氢或C1到C5的低级烷基；R4和R5独立地为氢或C1到C5的低级烷基或者形成桥氧基(＝O)；R6和R7独立地为氢或C1到C5的低级烷基或者形成桥氧基(＝O)，其中R2到R14至少一个为C6到C24的高级烷基，而且R4到R7不能同时形成两个桥氧基(＝O)。R1和R15独立地为氢或者巯基保护基，例如苯甲酰基，乙酰氨基甲基，二苯甲基，乙氨基羰基，叔-丁基，三苯甲基和乙酰基，或者R1和R15一起形成S-S键；和n，o，p独立地为1或2。上述中，如果R1和R15为巯基保护基，应将它们在标记形成巯基时或之前立即移去。在上述通式2中，作为用来制备治疗肝癌的组合物，优选其中R10为C6到C24的高级烷基的双胺二硫酚衍生物，或者其可药用盐。更优选地，可以采用其中R10为C8到C20的高级烷基的双胺二硫酚衍生物，或者其可药用盐。此外，可以预期，其中R10为不带有分枝的直链烷基的双胺二硫酚衍生物，或者其可药用盐可以提供更多的治疗效果。在上述通式2中，可以优选采用其中n，o和p都为1的双胺二硫酚衍生物或者其可药用盐来制备治疗肝癌的组合物。此外，其中上述所有条件都能满足；R2，R3，R13和R14都为甲基；R1，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，和R15都为氢的双胺二硫酚衍生物，或者其可药用盐是最优选使用的。同时，上述通式2中，R4和R5或R6和R7，可以独立地为桥氧基(＝O)。如果化合物有两个或多个桥氧基(＝O)，其作为成分用于治疗肝癌组合物的合适性就降低。因此，优选只带有一个桥氧基(＝O)的化合物用于制备治疗肝癌的组合物。本专利技术用来治疗肝癌的组合物含有双胺二硫酚衍生放射性铼和碘化罂粟油的复合物。制备组合物的方法包含如下步骤将双胺二硫酚衍生物，还原剂和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式２所示的双胺二硫酚衍生物或其药学上可接受的盐：　　　　＊＊＊　　２　　　　其中：　　　　Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［８］到Ｒ↓［１４］独立地为氢或具有Ｃ↓［１］到Ｃ↓［５］的低级烷基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地为氢或含Ｃ↓［１］到Ｃ↓［５］的低级烷基或者形成桥氧基（＝Ｏ）；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立地为氢或含Ｃ↓［１］到Ｃ↓［５］的低级烷基或者形成桥氧基（＝Ｏ），其中Ｒ↓［２］到Ｒ↓［１４］中至少一个为含Ｃ↓［６］到Ｃ↓［２４］的高级烷基，而且Ｒ↓［４］到Ｒ↓［７］不能同时形成两个桥氧基（＝Ｏ）；　　　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１５］独立地为氢或者巯基保护基，例如苯甲酰基，乙酰氨基甲基，二苯甲基，乙氨基羰基，叔－丁基，三苯甲基和乙酰基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１５］一起形成Ｓ－Ｓ键；和　　　　ｎ，ｏ，ｐ独立地为１或２。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑载民，金永周，李润相，李东洙，郑俊基，李明哲，
申请(专利权)人：财团法人SEOUL大学校产学协力财团，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]