本发明专利技术公开了一种胆甾－５－烯－３β－羟基－２４－酮及衍生物的合成方法，该方法是以猪去氧胆酸为原料，制备３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酸，通过和氯化亚砜反应制备成３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酰氯，在超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酮，通过碱解得胆甾－５－烯－３β－羟基－２４－酮；胆甾－５－烯－３β－羟基－２４－酮分别和甲基三苯基溴化膦反应合成２４－亚甲基－胆甾－５－烯－３β－醇、和肼反应合成胆甾－５－烯－３β－羟基－２４－双腙。本发明专利技术的合成方法具有原料廉价易得、合成路线科学合理、各步合成产率高等特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮及衍生物的合成方法。
技术介绍
甾体化合物在体内有多种重要生理功能，如抗癌，抗炎，神经保护等，胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮是合成许多甾体化合物的重要中间体(结构如式I，以下简称I化合物)，崔建国等人曾以豆甾醇为原料经多步合成该化合物(JianGuo Cui，LongMei Zeng，JingYu Su，et al.，Steroids，2001，66，33-38)，并由此合成一系列具有多种药理活性功能的多羟基海洋甾体化合物(陆伟刚，苏镜娱，曾陇梅，应用化学，2002，19(5)，471-473)。 不同的17-位侧链结构常表现出不同的药理活性，由胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮合成得到一系列衍生物，有望成为潜在的神经保护类药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮及衍生物的合成方法。本专利技术的合成方法是以猪取氧胆酸为原料，制备3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸，通过和氯化亚砜反应制备成3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯，在超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，通过碱解得胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮；胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮分别和甲基三苯基溴化膦反应合成24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇、和肼反应合成胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙。反应路线如下图所示 I.胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮；II.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；III.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯；IV.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；V.24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇；VI.胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙。本专利技术的合成方法的具体步骤是(1)II参照文献(Bharucha KR，Buckley GC，Cross CK，et al.Can J Chem.，1955，34982-990.)合成；(2)将II溶于无水苯中，加入氯化亚砜，再加入催化量的吡啶，在室温下搅拌2～4小时，减压浓缩至干，再补加苯继续浓缩，蒸去残留的氯化亚砜，得黄色黏稠的液体III；(3)称取干燥镁粉，加入无水乙醚，滴加异溴丙烷/无水乙醚溶液，加完后超声波辐射15～30分钟，冰浴冷却后，将等摩尔的氯化镉分批加入，在25～40℃下，超声波辐射，搅拌，冰水冷却，将上步产物III的30～40％无水苯溶液慢慢滴加到反应体系中，滴完后继续超声回流1～2小时，冰浴冷却后，滴加1∶1盐酸水溶液，用苯萃取，苯层用蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体IV；(4)将上步产物IV溶解在甲醇中，加入强碱溶液，加热回流15～30分钟，调pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体I；(5)将甲基三苯基溴化膦加入无水四氢呋喃溶液中，注入正丁基锂，其注入量以甲基三苯基溴化膦刚好溶解为宜，室温下搅拌反应4～6小时，将上步中的I加入反应体系，继续反应2～3小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体V；(6)将I加溶于乙醇中，加入肼的水溶液加热回流2～4小时，减压蒸去溶剂，加入水，调pH为中性，乙酸乙酯萃取，得白色固体，硅胶柱层析，得白色固体VI。上述反应步骤中，步骤(2)中II的苯溶液的浓度是25～45％，氯化亚砜的量是II的摩尔数的1.0～2.0倍；步骤(3)中镁粉的量是II的摩尔数的1.2～3.0倍；步骤(4)中的强碱溶液为氢氧化钾或甲醇钠的甲醇溶液，浓度为3～6％；步骤(6)中I的乙醇溶液的浓度为5～10％，肼的水溶液浓度为50％～80％。本专利技术的合成方法具有原料廉价易得、合成路线科学合理、各步合成产率高等特点。合成的产物胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮是合成许多甾体化合物的重要中间体，而甾体化合物在体内有多种重要生理功能，如抗癌，抗炎，神经保护等；由胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮合成得到的系列衍生物如24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇、胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙，可望成为潜在的神经保护类药物。具体实施例方式以下实施例用以说明本专利技术，但本专利技术的保护范围并不仅限以下实施例。除非有特别说明，以下实施例中I代表胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮；II代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；III代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯；IV代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；V代表24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-醇；VI代表胆甾-5-烯-3β-羟基-24-双腙。实施例1 胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮的合成(1)取化合物(II)100克，加入300ml苯，20ml氯化亚砜，1ml吡啶，在室温下搅拌2小时，减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，得化合物(III)，用200ml苯溶解，备用。(2)取37克干燥的镁粉，加入120ml无水乙醚，滴注140ml异溴丙烷的无水乙醚溶液，加完维持回流30分钟，冷却，分四批加入137克氯化镉，在40℃下回流30分钟。冰浴冷却下，慢慢滴加化合物(III)配成的苯混合液，滴毕继续超声回流2小时。加冰水冷冻30分钟后，滴加150ml的1∶1盐酸水溶液，用苯萃取三次，苯层用蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体(IV)。(3)将上步产物(IV)10g加到500mL3％的氢氧化钾甲醇溶液，加热回流30分钟，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析的白色固体(I)。实施例2胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮的合成(1)取化合物(II)100克，加入400ml苯，32ml氯化亚砜，1ml吡啶，在室温下搅拌4小时，减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，得化合物(III)，用200ml苯溶解，备用。(2)与实施例1的步骤(2)相同。(3)与实施例1的步骤(3)相同。实施例3胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮的合成(1)与实施例1的步骤(1)相同。(2)取20克干燥的镁粉，加入60ml无水乙醚，在60％超声波辐射下滴注73ml异溴丙烷的无水乙醚溶液，加完继续超声15～30分钟，冷却后分四批加入78克氯化镉，在25～40℃下开60％超声波振荡半小时。冰水冷却下，慢慢滴加化合物(III)的苯混合液，滴毕继续超声回流2小时。加冰水冷冻30分钟后，滴加150ml(1∶1)盐酸水溶液，用苯萃取三次，苯层用蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体(IV)。(3)与实施例1的步骤(3)相同。实施例4胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮的合成(1)与实施例1的步骤(1)相同；(2)与实施例3的步骤(2)相同；(3)将上步产物(IV)10g加到300mL3％的甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌1小时，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析的白色固体(I)。实施例524-亚甲基-胆甾-5-烯-3β-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种胆甾－５－烯－３β－羟基－２４－酮及衍生物的合成方法，其特征是以猪去氧胆酸为原料，制备３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酸，通过和氯化亚砜反应制备成３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酰氯，在超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酮，通过碱解得胆甾－５－烯－３β－羟基－２４－酮；胆甾－５－烯－３β－羟基－２４－酮分别和甲基三苯基溴化膦反应合成２４－亚甲基－胆甾－５－烯－３β－醇、和肼反应合成胆甾－５－烯－３β－羟基－２４－双腙。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：颜光美，张静夏，丘鹏新，黄亦俊，李群，
申请(专利权)人：颜光美，张静夏，丘鹏新，黄亦俊，李群，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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