10-羟基-9-烯丙基喜树碱的注射制剂及它的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种１０－羟基－９－烯丙基喜树碱的注射剂及它的制备方法。该注射剂主要包括：１０－羟基－９－烯丙基喜树碱，增溶剂和助溶剂。其中增溶剂主要是非离子表面活性剂，包括聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温８０；助溶剂包括乙醇、丙二醇、丙三醇和聚乙二醇。本发明专利技术采用适宜处方和工艺将１０－羟基－９－烯丙基喜树碱制成注射剂，便于生产，宜于临床应用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗肿瘤药物制剂，更具体指涉及一种含有稳定的10-羟基-9-烯丙基喜树碱注射剂的组成成份、制备工艺。
技术介绍
恶性肿瘤是世界上人类第二大死因，肿瘤化疗是恶性肿瘤治疗的一个重要手段。临床研究发现，许多抗肿瘤药物都是通过抑制DNA拓扑异构酶的活性来杀死肿瘤细胞的。拓扑异构酶是DNA复制、转译等过程中重要的功能性核酶。真核细胞中广泛存在两种拓扑异构酶，拓扑异构酶I和拓扑异构酶II。其中拓扑异构酶I切断单链DNA，参与DNA的复制过程(参考wo9517187)。拓扑异构酶I抑制剂类抗肿瘤药物在临床上有广泛的应用，而临床上应用的拓扑异构酶I的抑制药物均是喜树碱类药物。喜树碱(CPT)是一种有毒的生物碱，1966年美国科学家Wall由中国特有的植物——喜树中分离得到的，喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱在结构上是一种含有吲哚结构的生物碱，具体的结构如下所示，化合物1 在此结构中含有一个五环结构，在其结构中E环为一个六元环，在内酯环上含有一个绝对构型为S的α羟基。在分离出喜树碱之后，由于其具有良好的抗白血病L1210活性，引起人们很大的兴趣。但喜树碱由于水溶性差而不能进入临床研究。在70年代，国内有人将内酯环用NaOH打开，制备成水溶性的钠盐进行临床研究，但开环后抗肿瘤效果不好，且具有很大的毒性而终止。自1985年发现喜树碱是拓扑异构酶I的专一抑制剂后，对喜树碱进行了大量的衍生物研究，其目的为提高其水溶性、提高活性以及降低毒性，并取得了较大的成绩。例如10-羟基喜树碱相比于喜树碱具有较低的毒性和较高的抗肿瘤活性，在中国已广泛的应用于临床。从羟基喜树碱出发，应用Manich反应在9位上引入胺甲基具有较好的水溶性和抗肿瘤活性，其中10-羟基-9二甲胺基喜树碱(Topotecan)于1996年上市，用于卵巢癌病人的二线治疗药物，美国FDA于1999年批准其作为小细胞肺癌的二线治疗药物。在10-羟基喜树碱的7位上引入乙基得到的化合物具有极好的抗肿瘤活性，其水溶性前药Irinotecan于1994年上市，用于结直肠癌的治疗。本专利技术是关于10位羟基取代和9位烯丙基取代的喜树碱衍生物类化合物，他们具有更好的抗肿瘤活性。其结构式如下， 10-羟基-9-烯丙基喜树碱(L-2-Z)抗各种肿瘤细胞的体外活性实验结果表明，它对各种肿瘤细胞的IC50大部分都在几个或十几个nM水平，总的来看其活性要好于TPT(拓扑替康)、9CN(9-硝基喜树碱)和HCPT(9-羟基喜树碱)，甚至对大部分细胞株的活性也好于SN-38(10-羟基-7乙基喜树碱)。表1 化合物L-2-Z对各种肿瘤细胞的IC50(nM) 然而，10-羟基-9-烯丙基喜树碱水溶性仍然很差，无法直接口服或采用通常的制剂方法配制成注射剂进行注射给药。因此如何提高10-羟基-9-烯丙基喜树碱溶解度，并将其制成稳定的制剂，就显得至关重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种水溶性较好，易于给药的10-羟基-9-烯丙基喜树碱注射剂，通过其配方和组分来提高其生物利用度，从而提高抗肿瘤效价。本专利技术的又一目的是提供了该注射剂的制备方法。本专利技术涉及具有广谱抗癌活性的10-羟基-9-烯丙基喜树碱的制剂处方组成和制备工艺。本专利技术的药物注射剂的组成成份如下(以重量百分比计)10-羟基9-烯丙基喜树碱0.001～5％增溶剂 10～99％助溶剂 0.5～85％本专利技术的专利技术方案是将难溶于水的10-羟基-9-烯丙基喜树碱药物制备成可供注射的制剂，包括使用增溶剂和/或助溶剂，临用前选择生理等渗的液体稀释成适宜浓度给药。本专利技术中提及的增溶剂为非离子表面活性剂，其中包括聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80等，助溶剂指乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇等。本专利技术制备的10-羟基-9-烯丙基喜树碱注射剂具有组成简单、易于工业化生产，临床使用方便等优点。本专利技术选择10-羟基-9-烷基喜树碱衍生物的代表药物10-羟基-9-烯丙基喜树碱(L-2-Z)进行制剂的处方和工艺研究。制剂的特点体现在其处方组成上，每100g的溶液包含有0.001g～5g的10-羟基-9-烯丙基喜树碱，10g～99g的增溶剂(如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80等)和0.5g～85g的助溶剂(如乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇等)。聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80等增溶剂有增加药物溶解能力，促进药物在体内吸收的作用。本专利技术制备工艺如下称取处方量10-羟基-9-烯丙基喜树碱，首先加入适量助溶剂混合均匀，随后再加入处方量增溶剂，涡旋混匀。本专利技术制备工艺的特殊性在于助溶剂和增溶剂的加入顺序，应首先加入助溶剂然后再加入增溶剂。本专利技术制剂适于病人口服或注射给药，可用于肺癌、肝癌等多种癌症的治疗。选择三个体内模型S-180恶性实体瘤、H22肝癌和人肺腺癌裸小鼠移植瘤A-549，进行10-羟基-9-烯丙基喜树碱衍生物溶液剂的体内活性分析，结果表明该溶液剂注射给药后，其抑制S-180恶性实体瘤和H22肝癌的活性与9-羟基喜树碱相当、略低于拓扑替康，从试验小鼠的前后体重可以初步看出该溶液剂的毒性明显小于9-羟基喜树碱和拓扑替康。对人肺腺癌裸小鼠移植瘤A-549有显著的生长抑制作用，且有明显的量效关系。本专利技术应用于静脉注射、肌肉注射、脑膜内注射、脊膜下注射、膀胱内注射、腹膜内注射，或稀释后直接口服。本专利技术的有益效果本专利技术制备的注射剂，具有组成简单，易于工业生产，临床使用方便，降低成本的优点。具体实施例方式以下实施例进一步说明了本专利技术，其中所用的10-羟基-9-烯丙基喜树碱为中国科学院上海药物研究所药物化学研究室提供。实施例1 制备工艺称取100mg的10-羟基-9-烯丙基喜树碱，加入乙醇1.5g，边搅拌边超声，使其分散均匀。随后加入8.5g的聚氧乙烯蓖麻油，继续搅拌，直至完全溶解，得到黄色，澄明的粘稠溶液，热灭菌或过滤除菌后，灌装，熔封，即得。本品临用前，采用生理等渗的0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液，稀释至适宜浓度后，再静脉注射或滴注给药。实施例2 制备工艺称取500mg的10-羟基-9-烯丙基喜树碱，加入乙醇8.5g，边搅拌边超声，使其分散均匀。随后加入1.5g的聚氧乙烯蓖麻油，继续搅拌，直至完全溶解，得到黄色，澄明的粘稠溶液，热灭菌或过滤除菌后，灌装，熔封，即得。本品临用前，采用生理等渗的0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液，稀释至适宜浓度后，再静脉注射或滴注给药。实施例3 制备工艺称取200mg的10-羟基-9-烯丙基喜树碱，加入乙醇5.0g，边搅拌边超声，使其分散均匀。随后加入5.0g的聚氧乙烯蓖麻油，继续搅拌，直至完全溶解，得到黄色，澄明的粘稠溶液，热灭菌或过滤除菌后，灌装，熔封，即得。本品临用前，采用生理等渗的0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液，稀释至适宜浓度后，再静脉注射或滴注给药。实施例4 制备工艺称取1mg的10-羟基-9-烯丙基喜树碱，加入乙醇0.05g，边搅拌边超声，使其分散均匀。随后加入9.95g的聚氧乙烯蓖麻油，继续搅拌，直至完全溶解，得到黄色，澄明的粘稠溶液，热灭菌或过滤除菌后，灌装，熔封，即得。本品临用前，采用生理等渗的0.9％生理本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有具有如下结构式１０－羟基－９－烯丙基喜树碱组成成份为（以重量百分比计）：＊＊＊１０－羟基－９－烯丙基喜树碱０．００１～５％增溶剂１０～９９％助溶剂０．５～８５％的药用注射剂。

【技术特征摘要】
1.一种含有具有如下结构式10-羟基-9-烯丙基喜树碱组成成份为(以重量百分比计) 10-羟基-9-烯丙基喜树碱0.001～5％增溶剂10～99％助溶剂0.5～85％的药用注射剂。2.根据权利要求1所述的药用注射剂，其特征在于增溶剂为非离子表面活性剂，包括聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温80。3.根据权利要求1所述的药用注射剂，其特征在于助溶剂包括乙醇、丙二醇、丙三醇和聚乙二醇。4.如权利要求1所述的药用注射...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘勇，甘莉，吕伟，朱春柳，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]