本发明专利技术描述了无菌、稳定和即时使用的注射溶液，在５％葡萄糖水溶液或０．９％氯化钠水溶液中含有９－（（１，３－二羟基丙－２－基氧基）甲基）－２－氨基－１Ｈ－嘌呤－６（９Ｈ）－酮。还描述了用于包装该溶液的封闭系统，其由三层材料制造的柔性袋构成。本发明专利技术还描述了消除存在于９－（（１，３－二羟基丙－２－基氧基）甲基）－２－氨基－１Ｈ－嘌呤－６（９Ｈ）－酮中的残余碱度的方法，因此获得无碱性残余物并适于直接制备溶液的晶体。本发明专利技术涉及医药和治疗领域，主要用于治疗携带病毒感染的免疫抑制患者。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3－二羟基丙－2－基氧基)甲基)－2－氨基－1h－嘌呤－6(9h)－酮的无菌的即 ...的制作方法
本专利技术描述了无菌、稳定的和即时使用的注射溶液，在5％葡萄糖水溶液或0.9％氯化钠水溶液中包含9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮。还描述了用于包装该溶液的封闭系统，其由三层材料制造的柔性袋构成。本专利技术还描述了消除存在于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)-甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮中的碱性残余物的方法，因此获得无碱性残余物并适于直接制备溶液的晶体。
技术介绍
丙氧乌苷(9-((1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基)鸟嘌呤或DHPG，或2-氨基-1，9-((2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基)甲基-6-H-嘌呤-6-酮，或9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮)是源自无环鸟苷的合成药物，如专利US4,355,032中所述的，显示针对大多数疱疹病毒是活性的，其活性比针对巨细胞病毒的活性高100倍。已经在1989年批准作为药物，为治疗免疫抑制患者视网膜炎的静脉内溶液。因为它的毒性，只用于治疗严重的免疫抑制患者，如感染了ADIS的个体和呈现与巨细胞病毒感染相关严重疾病的免疫移植个体。在单纯疱疹病毒感染的细胞中，丙氧乌苷与无环鸟苷的作用机理是相同的。巨细胞病毒不具有病毒特异性的胸苷激酶，但是通过病毒基因编码的磷酸转移酶来进行最初的丙氧鸟苷磷酸化作用。关于作用机理，与无环鸟苷非常相似，无环鸟苷是用于治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染1型、2型和水痘带状疱疹的抗病毒剂中具有最佳治疗指数的核苷，最初用于治疗被巨细胞病毒感染的免疫抑制患者。其以两种方式来起作用竞争性抑制病毒DNA聚合酶和直接掺入到病毒DNA中。其具有广谱活性，包括埃-巴二氏病毒、巨细胞病毒、腺病毒、带状疱疹病毒以及1型和2型疱疹病毒。通过兔子的疱疹角膜炎实验研究证明了其效能、耐受性和眼内渗透性。无环鸟苷 丙氧鸟苷 以冻干粉末使9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮及其钠盐商品化。将活性药物成分(游离酸形式)溶解于氢氧化钠中并接受无菌过滤，填充和随后的冻干来制备冻干产品，因此获得公认技术规范中的冻干产品。冻干粉末的制造商推荐相容输注溶液中的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮钠盐制剂必须冷藏保存，但不是冷冻。一旦9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)-甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮用无菌注射用水重构并用PVC袋中的0.9％氯化钠溶液稀释，当存储于5℃的冷藏下时，其物理和化学稳定性为14天。然而，因为不存在防腐的抗微生物剂，所以推荐在24小时内使用(参考Lawrence A.Trissel-Handbook on Injectable Drugs，第11版，第613至616页)。相对应的，该申请中公开的封闭系统中的新制剂是无菌的并当储存于室温(20至30℃)时至少稳定24个月。根据LABOGEN S/A QUIMICA FINA E BIOTECNOLOGIA的巴西申请PI 9803096，就工艺以及产物本身而言，可以改进目前销售的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮钠盐制剂，该申请，只是作为现有技术的参考文献来提及，公开了作为钠和钾的碱性盐的药物活性成分，在封装于安瓿中的水溶液中具有适于直接给药的浓度，并灭菌来确保其化学和微生物学特性。将所得到的产物转移至玻璃安瓿中，进行高压灭菌并保存于对最终的顾客有用的确定条件下。封闭系统用于非肠道溶液的封闭系统的概念是基于在环境和待给药溶液之间不存在接触的事实，通过这种方式避免由空气或因给药设备连接过程中的接触所造成的微生物污染。非肠道溶液可以包装于称为开放系统的塑料瓶中，其中不存在防止污染的总的保护。在这种情况下，在将产品给药于患者的过程中，产生真空，减缓了滴液的速率。此外，通过取下连接瓶子的装置来加入其他药物会引起更高的污染危险。将9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮包装于含有葡萄糖或氯化钠溶液的封闭系统中，迄今还不可行，因为稀释于0.9％氯化钠和5％葡萄糖溶液中的丙氧鸟苷钠盐的不稳定性，因为碱性pH(约11)与那些溶液(氯化钠，林格乳酸盐和葡萄糖耐受的最大pH为6)的pH不相容。从该原理开始，本专利技术提出了将游离酸形式的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮与葡萄糖或氯化钠溶液包装于封闭系统中，因此避免了现有技术中发现的现存的不便之处，包括在包装的安瓿中观察到的那些。
技术实现思路
在9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖溶液生产中，可以注意到使产物接受高温的灭菌过程中和加速的稳定性研究过程中产生了黄色，这表明了降解。采用本专利技术的技术，通过改变9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮分子(丙氧鸟苷)的结晶种类，可以获得稳定的产物。通过该观察，本专利技术推断使用封闭系统中的预稀释制剂降低了药物给药的失误，减少了护理人员进行的操作步骤，还降低了污染危险。从本专利技术得到的产物使其自身呈现为含有9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖或0.9％氯化钠溶液，其可以包装于柔性塑料袋(封闭系统)中。作为其目的之一，本专利技术描述了制备药物活性成分-9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的方法，以其基本形式(游离酸形式或非盐)存在，没有游离的碱性残余物，通过纯化/结晶的制造方法获得。本专利技术产品呈现的主要特征为以下的事实稳定、适于存储于无菌塑料袋的封闭系统中、无菌、呈现适于作为葡萄糖或氯化钠溶液存储于封闭系统中的pH，其和所述溶液的pH相同，且是即时使用的。由于9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的晶体种类的改变，终溶液的稳定是可能的，其可以通过消除存在于晶体中的碱性残余物的方法来达到。从该方法获得的活性药物成分晶体状态的改变，其中-形状、大小、粒度、透明度等，表征了如此制得的活性剂的另一个特别的方面，使得其自身不同于现有技术所述的产品。因此，本专利技术的另一个目的是从9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的晶体中消除碱性残余物的方法和所得晶体的最终特征，以及其用于制备可存储于封闭系统中的药物产品的目的，即本专利技术的目标。没有游离碱性残余物的活性药物成分是制备一种新的产品在葡萄糖溶液中的药物制剂必需的，葡萄糖，含有9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖溶液的起始物质，与碱反应形成糠醛和甲基糠醛，且这些物质与存在于葡萄糖溶液中的9-((1，3-二羟基丙-2-基氧基)-甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮反应，产生不希望有的其他物质，这仍然在研究中。在9-((1，3-二羟基丙-本文档来自技高网...
【技术保护点】
即时使用的注射溶液，其特征在于：ａ）包含游离酸形式的９－（（１，３－二羟基丙－２－基氧基）甲基）－２－氨基－１Ｈ－嘌呤－６（９Ｈ）－酮；ｂ）制成５％葡萄糖或０．９％氯化钠水溶液中的即时使用的预稀释溶液；ｃ）呈现约３．０至约７．５的ｐＨ；ｄ）无菌；ｅ）稳定至少２４个月。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H佩里洛，J坎波斯内托，M克鲁切利，
申请(专利权)人：哈莱克斯伊什塔尔医药工业有限公司，拉博根精密化学生物技术私人合伙公司，
类型：发明
国别省市：BR[巴西]
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