(S)‑叔丁基‑2‑羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(S)‑叔丁基‑2‑羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法。主要解决现有合成方法成本高，反应复杂，且不适合规模化生产的技术问题。一种(S)‑叔丁基‑2‑羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：以1‑氨基‑2‑丙醇消旋体为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下进行单BoC保护反应，并且进行氧化得到N‑BoC‑1‑氨基丙酮，再通过酶催化还原得到(S)‑叔丁基‑2‑羟基丙基氨基甲酸酯。纯度和手性纯度都在99%以上。该发明专利技术既适合进行大规模的工业化生产，又适合实验室的小批量制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种（S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法。
技术介绍
(S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯是重要的常用药物中间体。对于这类化合物 的制备，文献报道的合成方法主要是两种大类。 其一，是以消旋的1-氨基-2-丙醇为原料，经过酒石酸和氢氧化钙的反复拆分解 离，最终得到目标分子(例如，参考文献Chemistry Letters，pp 1479-1480，1982)。这个 方法是原子经济利用率非常低的方法，由于需要得到手性纯度高的1-氨基-2-丙醇，需要 使用大量的酒石酸，氢氧化钙和乙醇反复成盐，结晶和解离，造成很大浪费，同时，理论上也 只能拿到50%的收率（由于要拿到非常高的手性纯度，实际总收率不到5%)。以下合成路线 基本概括了该工艺，其二，是以环氧丙烷为原料，通过对环境毒害非常大的钴与手性配体形成络合物，进 行催化不对称开环反应得到产物，收率约50%。参考文献有Organic Letters, 6(22)， 3973-3975; 2004。该方法除了所用试剂溶剂对环境不友好以外，还不利于规模化生产，较 适合于实验室制备，用途不广泛。以下为其合成路线总结这两种方法都存在成本高，工艺复杂的缺陷，探索一条简单又易放大的合成路线 一直是当今科研工作者的努力方向。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种有效合成（S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法， 主要解决现有合成方法成本高，反应步骤过多和反应产物不易纯化的技术问题。本专利技术具 有成本低，反应温和，总收率高和容易分离的特点，非常适合于规模化生产。 本专利技术的技术方案：（S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，包括以下 步骤：第一步上保护：以消旋的1-氨基-2-丙醇为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下进行BoC 保护；第一步氧化：待反应结束后用氧化剂氧化成N-BoC-I-氨基丙酮；第二步在酶催化 作用下，将N-BoC-I-氨基丙酮还原成（S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯。 本专利技术的具体合成工艺路线如下：第一步上保护反应需要有碱存在，水和有机溶剂的混合体系中反应，碱为氢氧化钠，溶 剂为水和乙酸乙酯，反应温度为〇~40°C。 第一步氧化反应在水和有机溶剂混合体系中进行，所用溶剂为乙酸乙酯，所用的 氧化条件是：氧化剂是质量百分浓度为10%次氯酸钠溶液，其用量是I. 〇~5. 0当量，辅助 试剂是TEMPO (四甲基哌啶)，其用量是0.01~0. 1当量；溴化锂，其用量是0.05~0. 1当 量；碳酸氢钠，其用量是〇. 8~I. 0当量。反应结束后，在乙酸乙酯和正庚烷中结晶得到 N-BoC-I-氨基丙酮，纯度90%~100%。反应温度是0~5°C，反应时间是3~5小时。 第二步反应条件是，以水为溶剂，调节pH在5. 5~6. 8之间，利用主酶(质量百分 浓度为5%~30%的羰基还原酶，2. 0当量的葡萄糖脱氢酶）和辅酶（0. 1~0. 2当量的烟酰 胺腺嘌呤二核苷酸化合物)使反应进行。产品的纯度是99%~100%，对映选择性也为99%~ 100%，总收率收率范围为55%~75%。反应温度37~40°C，反应时间1-2小时。 本专利技术的有益效果：本专利技术提供的制备工艺选择合理、整体收率较高、工艺流程易 于操作、对生产设备的要求不高；由于所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大 规模的工业化生产，又适合实验室的小批量制备。纯度和手性纯度都在99%以上。【具体实施方式】 下述实施方式更好地说明本
技术实现思路
。但本专利技术不局限于下述实施例。 实施例1 (S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成 将92g的NaOH加入到385g的水中配成质量百分浓度为30%的水溶液，20°C ~30°C 时，加入1-氨基-2-丙醇消旋体（50g，0.666mol)，添加50g的水，然后向反应液中加入 二碳酸二叔丁酯（138g，0. 633mol)的乙酸乙酯（50 mL)溶液。25°C~35°C时搅拌10~12小 时，反应结束后，补加乙酸乙酯（50 mL)，过滤，用25mL乙酸乙酯淋洗滤饼，合并到滤 液，滤液分层后，分出有机相，水相用IOOmL的乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相，直接 用于下一步反应。加入100g水，2. 08g的TEMPO (四甲基哌啶)，4. 34g溴化锂和44. 78g的 碳酸氢钠，冷却到〇°C ~5°C，滴加质量百分浓度为10%的次氯酸钠溶液（496g)，反应3~4小 时，反应结束后，加入质量百分浓度为20%的亚硫酸钠溶液，过滤。用25mL乙酸乙酯淋洗滤 饼，合并到滤液，滤液分层后，分出有机相，水相用IOOmL的乙酸乙酯萃取一遍，合并 有机相，用水（250mL)洗一次，将溶剂置换成正庚烷（200mL，3次），冷却到0~5°C，固 体在20~30°C干燥15~20小时，得到N-BoC-I-氨基丙酮白色固体（86g，收率74%)。 将 K2HPO4. 3H20(19g)，KH2P04(7. 3g)溶于水（680g)配成缓冲溶液（ρΗ=6· 85~7· 05)。 将得等到的N- BoC -1-氨基丙酮（86g)加入，再依次加入D-(+)_无水葡萄糖（172g)，羰基 还原酶（9. 5g)，葡萄糖脱氢酶（35g)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸化合物（172g)，调整温度在 37~40°C，并通过加入浓度为I. 5N的NaOH溶液（约250mL)控制反应体系pH=5. 6~6. 0,直到 反应完全。加入二氯甲烷（430g)，继续在37~40°C搅拌1~2小时，过滤，用乙酸乙酯（41mL) 淋洗滤饼，用乙酸乙酯（350mL)萃取滤液，合并有机相，减压浓缩，得到（S)-叔丁基-2-羟 基丙基氨基甲酸酯（81. 7g，收率：93. 9%)。总收率为：69. 5%。 实施例2 (S)-叔丁基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的合成 将40g的NaOH加入到190g的水中配成质量百分浓度为30%的水溶液，10°C ~20°C时， 加入1-氨基-2-丙醇消旋体（25g，0. 333mol)，添加25g的水，然后向反应液中加入二 碳酸二叔丁酯（69g，0. 317mol)的乙酸乙酯（25 mL)溶液。15°C~20°C时搅拌15~20小时， 反应结束后，补加乙酸乙酯（25 mL)，过滤，用15mL乙酸乙酯淋洗滤饼，合并到滤液， 滤液分层后，分出有机相，水相用50mL的乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相，直接用于下 一步反应。加入50g水，1.0 g的TEMPO (四甲基哌啶)，2. 2g溴化锂和22. 4g的碳酸氢钠，冷 却到(TC ~5°C，滴加质量百分浓度为10%的次氯酸钠溶液（250g)，反应3~4小时，反应结束 后，加入质量百分浓度为20%的亚硫酸钠溶液，过滤。用15mL乙酸乙酯淋洗滤饼，合并到 滤液，滤液分层后，分出有机相，水相用50mL的乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相，用水 (250mL)洗一次，将溶剂置换成正庚烷（100mL，3次），冷却到0~5°C，固体在20~30°C干 燥15~20小时，得到N-BBoC-I-氨基丙酮白色固体（41. 8g，收率71. 9%)。 将 K2HPO4. 3H20(10g)，KH2P04(3. 6g)溶于水（320g)配成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑叔丁基‑2‑羟基丙基氨基甲酸酯的合成方法，包括以下步骤：第一步上保护：以消旋的1‑氨基‑2‑丙醇为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下进行BoC保护；然后进行第一步氧化：待反应结束后用氧化剂氧化成N‑BoC‑1‑氨基丙酮； 第二步在酶催化作用下，将N‑BoC‑1‑氨基丙酮还原成(S)‑叔丁基‑2‑羟基丙基氨基甲酸酯；反应式如下：。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张欣，孙丰来，刘力涛，胡浩，邓乔，梁丽轩，孟枭，李杰，黄平，傅小勇，陈民章，
申请(专利权)人：上海合全药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31