一种6-氰基吲唑类化合物的制备方法技术

技术编号：40801250 阅读：2 留言：0更新日期：2024-03-28 19:27

本发明专利技术公开了一种6‑氰基吲唑类化合物的制备方法，在水和有机溶剂中，化合物I、钯盐、K<subgt;4</subgt;[Fe(CN)<subgt;6</subgt;]·3H<subgt;2</subgt;O、膦配体发生氰化反应，得到式II所示化合物；其中，X选自Br、Cl、I、有机溶剂选自二甲基乙酰胺、叔丁醇或1,4‑二氧六环；膦配体选自Ph<subgt;2</subgt;DavePhos、RuPhos、SPhos、dppf、DPEPhos、XantPhos中的一种或多种的组合。本发明专利技术一种6‑氰基吲唑类化合物的制备方法，反应条件温和，使用便宜无毒的K<subgt;4</subgt;[Fe(CN)<subgt;6</subgt;]·3H<subgt;2</subgt;O为氰基源，反应操作简单、材料用量少、产废低，为6‑氰基吲唑类化合物的工业化生产提供了一种新的选择。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化合物合成领域，尤其涉及一种6-氰基吲唑类化合物的制备方法。

技术介绍

1、腈基作为一类重要官能团，广泛的应用于医药分子、生物活性分子、天然产物和材料分子等领域中。腈类官能团可实现多种化学转化如水解、还原、亲核加成、环加成等，常用来合成羧酸、酰胺、胺、醛、酮、四氮唑、脒等新的官能团。其中芳基腈类化合物作为一种很重要的合成砌块，存在于多种多样具有生物活性的分子中(j.med.chem.2010,53,7902)。因此快速合成芳基腈类化合物的新方法成为目前亟待解决的问题。

2、常见的合成方法是卤代芳烃与各种腈基源(如kcn，nacn，cucn等)的偶联反应，例如sandmeyer反应(ber.dtsch.chem.ges.1884,17,1633；chem.ber.1884,17,2650；chem.ber.1885,18,1492；chem.ber.1885,18,1946)和rosenmund-von braun反应(chem.ber.1919,2,1749)。但是这些方法存在使用当量的腈基源且试剂毒性大，反应后处理困难，易造成重金属污染等问题。目前工业生产芳基腈类化合物采用的是氨氧化法(ind.eng.chem.1949,41,1846；ind.eng.chem.1950,42,796)，该方法需在高温、高压和过量的氨气条件下进行反应，生产成本较高。2007年，polshettiwar课题组报道了在二氧化硅负载的钯催化剂条件下，将碘代芳基化合物转化为芳基腈类化合物(tetrahedron 2007

3、近年来，寻找相对安全的腈基源如乙腈(synlett 2012,23,2491)，硝基甲烷(j.am.chem.soc.2006,128,6790)，乌洛托品(j.org.chem.2017,82,12888)等，实现了过渡金属催化的芳基卤代物腈基化，芳基碳氢腈基化等反应，但这些转化反应时间长、高温或仅芳基碘化物可实现腈基化，工业化应用受限。目前，选择合适的腈基源，以改善苛刻的反应条件，并能够使得其他芳基卤化物实现腈基化，变得尤为重要。

4、吲唑是一类含氮的有机杂环化合物，也被称作1，2-二氮杂茚和苯并吡唑，人们已经证实吲唑类化合物具有抗肿瘤、镇痛、抗炎症等药物活性(mini-reviews in medicinalchemistry,2005,5,869)。6-位取代的具有生物活性的吲唑类化合物已在临床应用或试验中，例如盐酸培唑帊尼在治疗肾细胞癌、实体瘤、化疗引起的恶心呕吐、白血病等具有较好的效果，先后被fda、ema、pmda和cfda批准上市(j.med.chem.,2008,51,4632)。利尼伐尼是一种三磷酸腺苷竞争性血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体抑制剂,对于肝癌、非小细胞肺癌和肾细胞癌都有良好的治疗作用(j.clin.oncol.2015,33,172)。阿西替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tki)，用于治疗对其它药物无反应的晚期肾细胞癌(drugdes.,dev.ther.2017,11,2801)。另外己酮糖激酶(khk)抑制剂可以用于治疗肥胖，2型糖尿病和代谢综合症等(wo2018/170517)。

5、6-氰基吲唑类化合物可作为造血祖细胞激酶1(hpk1)调节剂，用于治疗肺癌、胃肠道癌症、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌(wo2019051199a1)，因此安全、经济的腈基源合成6-氰基吲唑的方法，具有很高的合成和应用价值。

技术实现思路

1、基于现有技术存在的缺陷，本专利技术提供一种6-氰基吲唑类化合物的制备方法，以卤代吲唑为反应底物，以亚铁腈化钾k4[fe(cn)6]为腈基源，在钯盐和膦配体的作用下生成纯度和收率均较高的6-氰基吲唑类化合物。

2、为了解决上述问题，本专利技术提供一种6-氰基吲唑类化合物的制备方法，在水和有机溶剂中，化合物i、钯盐、k4[fe(cn)6]·3h2o、膦配体发生氰化反应，得到式ii所示化合物即为6-氰基吲唑类化合物；

3、

4、其中，

5、x选自br、cl、i、

6、有机溶剂选自二甲基乙酰胺、叔丁醇或1,4-二氧六环；

7、膦配体选自ph2davephos、ruphos、s-phos、dppf、dpephos、xantphos中的一种或多种的组合。ph2davephos、ruphos、s-phos、dppf、dpephos、xantphos的结构式分别如下：

8、

9、作为优选的实施例，有机溶剂为二甲基乙酰胺，膦配体选自ph2davephos、ruphos、s-phos、dppf中的一种或多种的组合；

10、或，有机溶剂为叔丁醇，膦配体选自dpephos；

11、或，有机溶剂为1,4-二氧六环，膦配体选自xantphos、ph2davephos、dppf中的一种或多种的组合。

12、作为更为优选的实施例，有机溶剂为二甲基乙酰胺，膦配体为ruphos；

13、或，有机溶剂为1,4-二氧六环，膦配体为ph2davephos。

14、作为优选的实施例，所述钯盐为二价钯盐。

15、作为更为优选的实施例，所述钯盐为pdcl2。

16、作为优选的实施例，化合物ii的制备方法满足以下条件中的一种或多种：

17、(1)所述化合物i与k4[fe(cn)6]·3h2o的摩尔比为1：(0.2-0.5)；

18、(2)所述化合物i与钯盐的摩尔比为1：(0.01-0.05)；

19、(3)所述化合物i与膦配体的摩尔比为1：(0.02-0.1)。

20、作为更为优选的实施例，化合物ii的制备方法满足以下条件中的一种或多种：

21、(1)所述化合物i与k4[fe(cn)6]·3h2o的摩尔比为1：0.5；

22、(2)所述化合物i与钯盐的摩尔比为1：0.05；

23、(3)所述化合物i与膦配体的摩尔比为1：0.1。

24、作为优选的实施例，化合物ii的制备方法满足以下条件中的一种或多种：

25、(1)所述有机溶剂与所述化合物i的体积质量比为10-30ml/g；

26、(2)所述水与所述化合物i的体积质量比为3-10ml/g；

27、(3)所述k4[fe(cn)6]·3h2o为k4[fe(cn)6]·3h2o的水溶液；

28、(4)反应温度为80-120℃；

29、(5)反应时间为18-24h。

30、作为优选的实施例，化合物ii的制备方法满足以下条件中的一种或多种：

31、(1)所述有机溶剂与所述化合物i的体积质量比为20ml/g；

32、本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种6-氰基吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，在水和有机溶剂中，化合物I、钯盐、K4[Fe(CN)6]·3H2O、膦配体发生氰化反应，得到式II所示化合物即为6-氰基吲唑类化合物；

2.根据权利要求1所述的6-氰基吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基乙酰胺，膦配体选自Ph2DavePhos、RuPhos、S-Phos、dppf中的一种或多种的组合；

3.根据权利要求1所述的6-氰基吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，有机溶剂为二甲基乙酰胺，膦配体为RuPhos；

4.根据权利要求1所述的6-氰基吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述钯盐为二价钯盐。

5.根据权利要求4所述的6-氰基吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述钯盐为PdCl2。

6.根据权利要求1所述的6-氰基吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，化合物II的制备方法满足以下条件中的一种或多种：

7.根据权利要求6所述的6-氰基吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，化合物II的制备方法满足以下条件中的一种或多种：