通过4-硝基-△* -3-酮甾类化合物制备4-氨基-△* -3-酮甾类化合物的方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供了４－硝基－Δ↑［４］－３－酮甾类化合物，其作为Ｃ↓［１７－２０］裂解酶、Ｃ↓［１７］ α－羟化酶和５ α－还原酶抑制剂的用途以及制备通式（Ⅰ）化合物的新方法，顺序包括：ａ）将通式（Ⅱ）起始化合物与有效量的强碱在升高的或适当温度下反应足够时间以生成相应的热力学二烯醇，然后加入中性硝化试剂制备４－硝基－甾类化合物；然后ｂ）将４－硝基甾类化合物与适当还原剂反应。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术专利技术主要涉及雄激素和/或雌激素抑制剂的化合物，其用于抑制C17-20裂解酶、C17α-羟化酶和5α-还原酶，以及制备4-氨基-Δ4-3-酮甾类的方法。雄激素和雌激素的生物合成主要通过C17-20裂解酶和C17α-羟化酶双重作用酶甾体控制。当C17-20裂解酶催化17β位有二个碳侧链的甾类转化时，C17α-羟化酶则将该分子的羟基置于17α位。C17-20裂解酶的作用在于可产生形成睾酮、5α-二氢睾酮和雌激素(主要是雌酮与雌二醇)的重要前体分子。对C17-20裂解酶的有效抑制则会抑制雄激素和雌激素的形成，因此可用于治疗所述雄激素和/或雌激素起不良作用的病理状态或疾病。酶甾体5α-还原酶催化睾酮转化为二氢睾酮或DHT(17β-羟基-5α-雄烷-3-酮)。DHT是比睾酮更有效的一种雄激素，其在某些组中用作末器官效应器，特别是调节生长。对这种酶的有效抑制则会防止DHT的形成，因此可用于治疗雄激素依赖性疾病，特别是DHT起重要副作用的疾病。上述抑制剂影响雄激素和/或雌激素形成途径中的各个步骤，已知它们可有效治疗雄激素和/或雌激素依赖性疾病，因此合成上述抑制剂的另外技术也是有用的。可按照本说明书描述的方法获得的某些4-氨基甾体衍生物公开在美国专利4,757,061(1988年7月12日发行)；美国专利5,120,840(1992年6月9日发行)；美国专利号5,143,909(1992年9月1日发行)。所公开的这些化合物三步合成法包括4，5-环氧甾体衍生物的生成，然后用叠氮化钠处理生成4-叠氮化甾体衍生物。其后4-叠氮化甾体衍生物还原形成4-氨基甾体衍生物。该合成所用叠氮化钠由于此化合物本身的不稳定性，因此对健康有害。专业化学家可在实验室小规模安全进行上述过程，因为只使用少量的叠氮化钠。然而4-氨基甾体衍生物的大规模工业生产需要大量的叠氮化钠及其衍生酸-叠氮酸。这个需要大量叠氮化钠和叠氮酸在升高温度下的合成就会对人类和环境产生重大危害。通过对化工厂的合理设计可减轻对环境和人类的危害，然而这种措施的代价过高，其根本性的危害仍不能完全消除。通过4-叠氮化中间体三步合成4-氨基-Δ4-甾类化合物的过程如方案A所示 先前试图硝化Δ4-3-酮甾类化合物(由Schaub等在Tetrahedron20373(1964)和Suginome等在J.βull.Chem.Soc.Jap.621343(1989)中描述)而得到相应的2-硝基甾类化合物。推测是由于硝化作用是通过动力学的2，4-二烯醇影响而不是通过热力学二烯醇-3，5-二烯醇。4-硝基甾类化合物的生成需要那些有利于3，5-二烯醇而不利于2，3-二烯醇生成的条件。专利技术概述本专利技术提供了一种通过形成4-硝基-3-酮甾类制备4-氨基-3-酮甾类的新方法，而4-硝基-3-酮甾类是相应的2，5-二烯醇硝化的产物。本专利技术提供了制备以下通式化合物的新方法 其中R是OH，C1-C6链烷酰基，C1-C6链烷酰氧基，C1-C4链烷醇，COCH2OH，CO2H，CONR7R8，环丙氧基，环丙氨基，乙酰硫代链烷基，2，2-二甲基二氧戊环-4-基，1，2-二羟基乙基和C1-4烷烃硫醇基；R1是氢，羟基或C1-6烷基；R和R1一起表示＝O，即一个氧原子以双键连接在17位碳上；R2，R3和R4是彼此独立的氢或C1-6烷基；R5和R6是彼此独立的氢或OH；R5和R6可一起表示＝O，即一个氧原子以双键连接在11位碳上；R7是氢或C1-C8烷基；R8是C1-C8烷基；环上的符号 表示该键是单键或双键；符号 或 表示取代基是α构型(向纸平面里)；符号 或 表示取代基是β构型(向纸平面外)；其中另外如下限定当R是OH时，R1是氢；当R5是OH时，R6是氢；因此包括a)将下列通式起始化合物 其中R-R8和 同以上定义，在升高或适当温度下与 或 和 或 强碱反应足够时间而生成相应的热力学二烯醇，然后加入中性的硝化试剂生成4-硝基甾类化合物，然后b)将4-硝基甾类化合物与适当还原剂反应；以及c)选择性将4-氨基甾类化合物转化为可药用盐。当需要硝化后修饰时，可通过已知步骤用常规方法实现。例如，按照下述方案将4-硝基睾酮的C17羟基氧化而得相应的17-酮 保护基的消除可按下列方案进行 本专利技术另外提供了某些用作C17-20裂解酶、C17α-羟化酶和/或5α-还原酶抑制剂的4-硝基甾类化合物。这些化合物通过如下通式表示 其中R是OH，C1-C6链烷酰基，C1-C6链烷酰氧基，C1-C4链烷醇，COCH2OH，CO2H，CONR7R8，环丙氧基，环丙氨基，乙酰硫代链烷基，2，2-二甲基二氧戊环-4-基，1，2-二羟基乙基和C1-4烷烃硫醇基；R1是氢，羟基或C1-6烷基；R和R1一起表示＝O，即一个氧原子以双键连接在17位碳上；R2，R3和R4是彼此独立的氢或C1-6烷基；R5和R6是彼此独立的氢或OH；R5和R6可一起表示＝O，即一个氧原子以双键连接在11位碳上；R7是氢或C1-C8烷基；R8是C1-C8烷基；环上的符号 表示该键是单键或双键；符号 or 表示取代基是α构型(向纸平面里)；符号 or 表示取代基是β构型(向纸平面外)；其中另外如下限定当R是OH时，R1是氢；当R5是OH时，R6是氢。本专利技术另外提供了抑制甾类化合物C17-20裂解酶、C17α-羟化酶和/或5α-还原酶的方法，该方法包括给予有效量的本专利技术化合物。专利技术详述起始物是已知的或可用已知技术得到。本文所用术语“C1-C6链烷酰基”是指1至6个碳原子的直链或支链烷酰基。该术语所属范围中包括有甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，己酰基等。本文所用术语“C1-C4链烷醇基”是指1至4个碳原子的直链或支醇基，至少含有一个羟基官能团，但是连接到每个碳原子上的羟基不超过一个。该术语所属范围中包括有甲醇基，乙醇基，正丙醇基，异丙醇基，正丁醇基，2-丁醇基，2-甲基-1-丙醇基，2-甲基2-丙醇基，1，2-二羟基乙醇基，1，3-二羟基异丙醇基等。本文所用术语“C1-C6烷基”是指1至6个碳原子的饱和直链或支链烃基。该术语所属范围中包括有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。本文所用术语“C1-C8烷基”是指1至8个碳原子的饱和直链或支链烃基。该术语所属范围中有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基等。本文所用术语“C1-C4链烷硫醇基”是指含有硫醇官能团的1至8个碳原子的饱和直链或支链烃基。该术语所属范围中有甲硫醇基，乙硫醇基，丙烷硫基醇，异丙烷硫醇基，正丁烷硫醇基，异丁烷硫醇基，叔丁烷硫醇基等。本文所用术语“乙酰硫代链烷基”是指含有一个乙酰硫醇官能团的1至8个碳原子的饱和直链或支链烃基基团。该术语所属范围中有乙酰硫甲基，乙酰硫乙基，乙酰硫丙基，乙酰硫异丙基，乙酰硫丁基，乙酰硫异丁基，乙酰硫叔丁基其类似物。本文所用术语“C1-C6链烷酰氧基”是指含有羧基官能团的1至6个碳原子的饱和直链或支链烃基。该术语所属范围中有甲酰氧基， 乙酰氧基，丙酰氧基，异丙酰氧基，正丁酰氧基，仲丁酰氧基，叔丁酰氧基，正戊酰氧基，仲戊酰氧基，叔戊酰氧基，正己酰氧基等。本领域的普通专业本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下列通式化合物的方法：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ是ＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烷酰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链烷酰氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烷醇，ＣＯＣＨ↓［２］ＯＨ，ＣＯ↓［２］Ｈ，ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，环丙氧基，乙酰硫 代链烷基，环丙氨基，叔丁基甲酰胺，２，２－二甲基二氧戊环－４－基，１，２－二羟基乙基和Ｃ↓［１－４］烷烃硫醇；Ｒ↓［１］是氢，羟基或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是彼此独立的氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［ ５］和Ｒ↓［６］是彼此独立的氢或ＯＨ；Ｒ↓［７］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｒ↓［８］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；环上的符号＊＊＊表示该键是单键或双键；其中Ｒ和Ｒ↓［１］一起以及／或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起可代表 ＝Ｏ；前提是当Ｒ是ＯＨ时，Ｒ↓［１］是氢；以及当Ｒ↓［５］是ＯＨ时，Ｒ↓［６］是氢；该方法依次包括：ａ）将下列通式起始化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ－Ｒ↓［８］和＊＊＊同以上定义，在升高或适当温度下与有效量强碱反应足够时间而生 成相应的热力学３，５－二烯醇酯，然后加入中性的硝化试剂生成４－硝基甾类化合物；然后ｂ）将４－硝基甾类化合物与适当还原剂反应。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PM韦特拉博，CA加特斯，MR安吉拉斯特罗，TT库拉尼，GA伏莱恩，CHR金，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]