不吸湿和粉末状的非晶态吡美莫司制造技术

提供了非晶态的吡美莫司和制备非晶态吡美莫司的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及非晶态吡美莫司和制备非晶态吡美莫司的方法。本专利技术特别包括以选自下列性质为特征的非晶态吡美莫司粉末状的和不吸湿的。
技术介绍
吡美莫司是来源于巨内酰胺天然产物子囊霉素的抗炎药化合物，其通过某些链霉菌属系制备。 吡美莫司在美国是以商品名ELIDEL销售的，并批准用于治疗特异性皮炎。吡美莫司的系统名是(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12--17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮。吡美莫司是子囊霉素的32表氯衍生物。其实验式是C43H68ClNO11，其分子量是810.47。许多药物固体可以不同的物理形式存在。同质多晶现象常常表征为药品以两种或多种结晶相存在的能力，其在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。非晶态固体由分子的无序排列组成，并且不具有可区别的晶格。药物固体的多晶型物可以具有不同的物理和固态化学(反应性)性质。这些多晶型物在内部固态结构方面不同，并因此具有不同的化学及物理特性，包括存储、热力学、光谱、动力学、界面和机械性质。这些性质可以对药物产品质量/性能产生直接影响，包括稳定性、溶出度和生物利用度。药品的最稳定的多晶型常常用于制剂，这是因为它具有从一种多晶型转化为另一种形式的最低可能性。另一方面，可以选择亚稳态(除最稳定型以外的一种形式)、甚至非晶态，以增加药品的生物利用度。非晶态是无规的固体物质，在胃液中溶出之前，不需要失去晶体结构，并因此常常比结晶形态具有更大的生物利用度。尽管非晶态对于制剂是合乎需要的，但以工业规模制备常常存在问题。用于制备非晶态活性药物成分的许多方法不适合于工业规模生产。在POLYMORPHISM IN PHARMACEUTICAL SCIENCES，DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES，第95卷中，作者考察了各种制备非晶态的方法，并列出了熔化物的固化、粒径降低、喷雾干燥、冷冻干燥、从晶体结构中去除溶剂、由于pH值变化造成的酸和碱的沉淀、及所采用的其它诸如此类的技术，以获得活性药物成分的非晶态。然而这些方法中，有许多在工业规模上是不切合实际的。例如，为了通过熔化物的固化来获得非晶态的活性药物成分，必须将活性药物成分加热，超过其熔点，这需要消耗很多的能量，尤其当活性药物成分具有高熔点时。进一步的，高温可以化学破坏活性药物成分。这些方法中的另一种方法，冷冻干燥，其在大规模方面相当昂贵，并且通常具有有限的容量。而且，用有机溶剂进行冷冻干燥常常是危险的，这是由于存在火灾的危险性。按照RemingtonTHE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY，第19版，第II卷，1627页，喷雾干燥包括将高度分散的液体和足够体积的热空气汇集在一起，以蒸发和干燥液滴。然而，喷雾干燥常常限于水溶液，除非采用特别昂贵的安全措施。同样，尽管接触时间短，但在特殊情况下，固体出现某些不合需要的物理和化学特性是不可避免的。在喷雾-干燥过程中出现的、由于流动空气引起的湍流可能以不合需要的方式改变产品。喷雾干燥技术的改进技术公开在WO 03/063821和WO 03/063822中。欧洲专利EP 427 680 B1公开了一种合成非晶态吡美莫司的方法(实施例66a)。该方法产生非晶态的吡美莫司无色泡沫状树脂。美国专利US 6,423,722公开了吡美莫司的结晶形态，例如晶型A、晶型B等等。US 722也论述了通过实施欧洲专利EP 427 680 B1的实施例66a可以获得非晶态的吡美莫司。然而，需要制备非晶态吡美莫司的方法，这种非晶态吡美莫司的表征为不吸湿和/或粉末状。还需要一种制备这种非晶态吡美莫司的方法，这种方法优选使用适合于工业规模制备的技术和装置。本专利技术提供了这种方法。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供了以选自下列性能为特征的非晶态吡美莫司粉末状和不吸湿。优选，非晶态的吡美莫司是粉末状的。更优选，粉末状非晶态吡美莫司是不吸湿的。在另一个实施方案中，本专利技术提供了粉末状和不吸湿的非晶态吡美莫司。在一个实施方案中，本专利技术提供了一种利用快速蒸发过程制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将吡美莫司溶解在选自下列的溶剂中丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、二-异丙基-醚和乙酸乙酯，将溶液注入到舱中，保持减压和小于大约100℃的温度，直至获得沉淀，并研磨沉淀，直至获得粉末。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括研磨非晶态吡美莫司的产品或研磨所获得的非晶态吡美莫司产品，以得到粉末。在又一个实施方案中，本专利技术提供了通过喷雾干燥来制备粉末状非晶态吡美莫司的方法。在一个实施方案中，本专利技术提供一种制备粉末状非晶态吡美莫司的方法，包括将吡美莫司的极性有机溶剂溶液与水混合，而后干燥。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的粉末状非晶态吡美莫司和药学可接受的赋形剂或载体。在另一个实施方案中，本专利技术提供了治疗患有特异性皮炎的患者的方法，包括给患者服用如上所述药物制剂的步骤。附图的简要说明附图说明图1示出了通过研磨制得的非晶态吡美莫司的PXRD图；图2a示出了KBr片中的非晶态吡美莫司的FT-IR谱；图2b示出了矿物油中的非晶态吡美莫司的FT-IR谱；图3示出了非晶态吡美莫司的DSC曲线；图4示出了非晶态吡美莫司的TGA曲线；图5示出了非晶态吡美莫司的不规则片状颗粒；图6示出了通过喷雾干燥制得的非晶态吡美莫司的PXRD图；图7示出了通过快速蒸发来瞬时干燥的实验室构造的图解；图8示出了中试规模的分配器的图解；图9示出了工业干燥器的图解；图10示出了用于快速蒸发、形成泡沫状沉淀固体的工业进料系统的图解；和图11示出了喷雾干燥的吡美莫司的PXRD图。专利技术详述本文使用的术语“产品”或“得到的产品”是指既不是液体也不是气体的物质。本文中使用的术语“不吸湿”是指当暴露于80％湿度、在室温下1周时，含有至多约2％wt/wt水的化合物，更优选至多约1.5％wt/wt水，最优选至多约1％wt/wt水。本文中使用的术语“粉末状”或“粉状”指的是颗粒或细粒形式的固体化合物，其中颗粒或细粒可以倾注。优选，粉末是固态的、松散的、干燥颗粒。本文中使用的术语“喷雾干燥”泛指将液体混合物破碎为小液滴、并快速地从混合物中除去溶剂的方法，优选利用雾化法。在典型的喷雾干燥设备中，存在强大的驱动力，用于从液滴中蒸发溶剂，这可以通过热干燥气体提供。喷雾干燥法和装置描述在Perry′sCHEMICAL ENGINEER′S HANDBOOK，20-54至20-57页(第六版本，1984)。仅仅通过非限制性实施例的方法，典型的喷雾干燥装置包括干燥室、雾化溶剂(包含进入干燥室物料)的喷雾器、流入干燥室以从包含物料的雾化溶剂中除去溶剂的热干燥气体源、干燥产品的出口和产品收集器，位于干燥室的下游。这种装置的例子包括Niro ModelsPSD-1，PSD-2和PSD-4(Niro A/S，Soeborg，Denmark)。典型地，成品收集器包括与干燥设备连接本文档来自技高网...

【技术保护点】
非晶态的吡美莫司，其以选自粉末状和不吸湿的性质为特征。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A科瓦奇尼梅蔡，C内梅塞恩拉茨，J阿伦希姆，C绍博，V久莱，S莫尔纳，M平查索夫，
申请(专利权)人：特瓦药厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]