制备晶体大环内酯类的方法技术

本发明专利技术提供了制备晶体大环内酯类，尤其是吡美莫司和他克莫司的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备晶体大环内酯类，特别是吡美莫司和他克莫司的新型方法。
技术介绍
大环内酯类为具有一个或多个脱氧糖作为取代基的多元内酯环。红霉素、阿奇霉素和克拉霉素为具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯类。子囊霉素、他克莫司和吡美莫司也是大环内酯类。子囊霉素为免疫调节大环内酰胺，据报道可阻滞T-细胞活化、抑制细胞因子释放和抑制肥大细胞活化。″子囊霉素的作用机制与环孢霉素和他克莫司非常相像，尽管这三种化合物具有不同的化学结构。″CE.Griffiths，AscomycinAn Advance in the Managementof Atopic Dermatitis.144 Br.J.Dermatol.，No.4,679,679(Apr.2001)。美国专利No.3,244,592中公开了子囊霉素，其描述该化合物为抗真菌剂。欧洲专利申请No.323865中公开了子囊霉素作为免疫抑制剂的用途。他克莫司(FK 506)为大环内酯抗生素，也是一种免疫抑制剂。他克莫司对T-淋巴细胞具有选择性抑制作用，比环孢霉素更有效。雷帕霉素为可由例如吸水链霉菌产生的免疫抑制内酰胺大环内酯。Kesseler，H.，et al.；1993；HeIv.Chim.Acta；76117中给出了雷帕霉素的结构。雷帕霉素为非常有效的免疫抑制剂，还显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。但是，其极低和不稳定的生物利用度限制了其作为药物的用途。此外，雷帕霉素在水性介质如水中非常难溶，这使其很难被制成稳定的药用(galenic)组合物。雷帕霉素的许多衍生物为已知的。雷帕霉素及其结构类似物和衍生物在本文中被统一称为″雷帕霉素类″。在对人口服给药时，固体雷帕霉素类如雷帕霉素可能无法被吸收入血液至任何有效程度。吡美莫司为抗炎化合物，得自由特定链霉菌属菌株产生的子囊霉素。吡美莫司在美国以商标名ELTJDEL出售，被批准用于治疗特应性皮炎。吡美莫司的系统命名为(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12--17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环二十八碳-18-烯(octacos-18-ene)-2，3，10，16-四酮。吡美莫司为子囊霉素的32-位表氯代衍生物(32-epichloro衍生物)。其经验式为C43H68ClNO11，其分子量为810.47。固体化合物的晶型(或晶型的缺乏(or the lack of acrystalline form))会影响化合物的许多与作为药物制剂有关的性质。这些性质包括，例如，研磨固体的流动性。流动性可影响将材料加工为药品的过程的容易性。如果粉末化合物的颗粒无法容易地相互流动，在研究片剂或胶囊剂时制剂专家必须将其考虑在内，可能必需使用助流剂入胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。药用化合物的另一取决于结晶性的重要性质为其在水性流体中的溶出度。活性成分在患者胃液中的溶出度可影响治疗效果，因为其为口服活性成分可到达患者血液的速率的上限。化合物的固态形式还会影响其压制性能(behavior on compaction)和储存稳定性。这些实用的物理特性受分子在晶胞中的构象和定向的影响，其定义了物质的特定晶型。这些构象和定向因素依次导致特定的分子内相互作用，以使不同的晶型产生不同的可由分析技术如粉末X-射线衍射、固态13C NMR光谱和红外光谱检测的光谱特性。特定的晶型还可产生不同于无定形物质或其它晶型的热性能。热性能可在实验室中通过如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描热量法(DSC)技术来检测，并可用于区分一些不同的晶型。美国专利No.US 6,423,722公开了吡美莫司的晶型如晶型A、晶型B等。固体化合物的晶型(或晶型的缺乏(or the lack of acrystalline form))会影响化合物的许多与作为药物制剂有关的性质。这些性质包括，例如，研磨固体的流动性。流动性可影响将材料加工为药品的过程的容易性。如果粉末化合物的颗粒无法容易地相互流动，在研究片剂或胶囊剂时制剂专家必须将其考虑在内，可能必需使用助流剂入胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙。药用化合物的另一取决于结晶性的重要性质为其在水性流体中的溶出度。活性成分在患者胃液中的溶出度可影响治疗效果，因为其为口服活性成分可到达患者血液的速率的上限。化合物的固态形式还会影响其压制性能(behavior on compaction)和储存稳定性。这些实用的物理特性受分子在晶胞中的构象和定向的影响，其定义了物质的特定晶型。这些构象和定向因素依次导致特定的分子内相互作用，以使不同的晶型产生不同的可由分析技术如粉末X-射线衍射、固态13C NMR光谱和红外光谱检测的光谱特性。特定的晶型还可产生不同于无定形物质或其它晶型的热性能。热性能可在实验室中通过如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描热量法(DSC)技术来检测，并可用于区分一些不同的晶型。药学有效化合物新晶型的发现为提高药品性能特征提供了新的机会。其扩展了制剂科学家用来设计剂型如具有靶向释放特性或其它所需特征的药用剂型的物质的清单。因此，本领域需要使大环内酯类结晶的新方法。专利技术简述在本专利技术的一个实施方案中，通过了制备晶体大环内酯类的新型方法，所述方法包括将大环内酯与第一极性有机溶剂混合得到溶液；将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；保持该混合物直至大环内酯结晶；和回收晶体大环内酯。在本专利技术另一实施方案中，提供了制备晶体吡美莫司的新型方法，所述方法包括将吡美莫司与第一极性有机溶剂混合得到溶液；将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；保持该混合物直至吡美莫司结晶；和回收晶体吡美莫司。在本专利技术又另一实施方案中，通过了制备晶体他克莫司的新型方法，所述方法包括将他克莫司与第一极性有机溶剂混合得到溶液；将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；保持该混合物直至他克莫司结晶；和回收晶体他克莫司。优选地，由上述方法得到的晶体他克莫司的特征为其粉末X-射线衍射图在2θ为约10.5、11.3和13.8±0.2°处有衍射峰。本专利技术另一实施方案为包含治疗有效量的由本专利技术生产的晶体吡美莫司或他克莫司和一定量药学可接受赋形剂的药用制剂。详述本文所用″室温″是指约18℃-约25℃优选约20℃-约22℃的温度。″少量″极性溶剂是指溶剂混合物与极性溶剂(或两种或更多极性溶剂)的比率为约140/1-约636/1，优选为约200/1-约500/1，甚至更优选为约300/1-约350/1，按体积/体积计。已发现合适的溶剂混合物/极性溶剂(或极性溶剂混合物)比率包括140/1、212/1、300/1、318/1、325/1、350/1和636/1。或者，″少量″可被认为是极性溶剂(或极性溶剂混合物)与大环内酯的摩尔当量比率。据发现，少至大环内酯0.5摩尔当量的极性溶剂可导致大环内酯结晶。因此，在本专利技术有效溶解大环内酯的过程中加入约0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8(或有时更多)摩尔当量的极性溶剂(相对于大环内酯)都在本专利技术的范围内。在本专利技术的一个实施方案中，提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备晶体大环内酯类的方法，所述方法包括：ａ）将大环内酯与第一极性有机溶剂混合得到溶液；ｂ）将所述溶液与第二极性有机溶剂和抗溶剂混合形成混合物；ｃ）保持该混合物直至大环内酯结晶；并ｄ）回收结晶的大环内酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V克里，I梅尔策尔，A科瓦奇尼梅蔡，
申请(专利权)人：特瓦药厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]