制备吡美莫司的方法技术

本发明专利技术提供了从子囊霉素制备吡美莫司的方法，其中子囊霉素与转化试剂反应转化为其活化的Ｃ－３２位的衍生物。活化的子囊霉素然后与氯离子反应。本发明专利技术的方法所需步骤少于现有技术方法，并且不需要保护子囊霉素Ｃ－２４位的羟基或纯化该活化的子囊霉素衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备抗炎化合物吡美莫司的方法并涉及纯吡美莫司。
技术介绍
吡美莫司为抗炎化合物，得自由特定链霉菌属菌株产生的大环内酯类天然产物子囊霉素。吡美莫司在美国以商标名ELTJDEL出售，被批准用于特应性皮炎的治疗。吡美莫司的系统命名为(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12--17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂-三环二十八碳-18-烯(octacos-18-ene)-2，3，10，16-四酮。吡美莫司为子囊霉素的32-位表氯代(32-epichloro)衍生物。其经验式为C43H68ClNO11，其分子量为810.47。欧洲专利EP 427 680 B1公开了合成无色泡沫状树脂形式的吡美莫司的方法。所公开的方法包括以下四个反应步骤(a)用叔丁基二甲基甲硅烷基醚保护C-24和C-32的两个羟基；(b)对甲硅烷基保护的C-32位羟基进行脱保护，在C-24位的羟基仍然保持受保护状态；(c)对C-32位的游离羟基进行氯取代，伴随构型转变；和(d)对甲硅烷基保护的C-24位羟基进行脱保护。EP 427 680未公开合成中每个步骤的产率，但公开了每个步骤后用色谱法纯化该步骤的产物。因此，由反应步骤的数目和所需色谱法纯化的次数可预计在EP 427 680中公开的方法的总产率较低。因此，步骤减少特别是色谱步骤减少的吡美莫司制备方法将会是有优势的。本专利技术提供了这样的方法。专利技术简述本专利技术提供了合成吡美莫司的方法，所述方法包括将子囊霉素溶于有机溶剂中，将子囊霉素溶液与碱混合，得到反应混合物，将反应混合物与转化试剂(conversion reagent)混合，得到活化的子囊霉素衍生物，将活化的子囊霉素衍生物与氯离子源混合直至得到吡美莫司，回收吡美莫司。优选地，用柱色谱法纯化由上面的方法得到的吡美莫司。优选地，纯化的吡美莫司用HPLC峰面积法测定的纯度为至少约95％，更优选地，用HPLC峰面积法测定的纯度为至少约98％。本专利技术还提供了用HPLC峰面积法测定的纯度为至少约95％，更优选用HPLC峰面积法测定的纯度为至少约98％的吡美莫司。在本专利技术的另一实施方案中，提供了包含治疗有效量的上述纯吡美莫司的药用制剂。在本专利技术的另一实施方案中，提供了治疗患特应性皮炎的患者的方法，所述方法包括给予该患者上述药用制剂的步骤。附图简述附图说明图1吡美莫司的色谱图(chromogram)。专利技术详述本专利技术提供了合成吡美莫司的方法，所述方法包括将子囊霉素溶于有机溶剂中，将子囊霉素溶液与碱混合，得到反应混合物，将反应混合物与转化试剂混合得到活化的子囊霉素衍生物，将活化的子囊霉素衍生物与氯离子源混合直至得到吡美莫司，回收粗吡美莫司。任选地，在子囊霉素C-24位的羟基在所述过程中不被保护。与EP 427 680中描述的方法不同，对子囊霉素C-24位羟基的选择性保护不是必需的，因为C-32位羟基具有位置选择活性(C-24位羟基仍保持原样)。转化试剂在C-32位将子囊霉素转化位活性的子囊霉素衍生物。 优选地，所述活化的子囊霉素衍生物为磺酸酯，更优选为甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，最优选为三氟甲基磺酸酯。优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及其混合物。更优选的，所述有机溶剂为甲苯或乙腈。优选地，将子囊霉素在高于约25℃的温度下溶于有机溶剂中。然后所得子囊霉素溶液在惰性气体如氮气下在低于约25℃，优选低于约0℃，更优选低于约-20℃的低温下搅拌。低温对于选择性反应并获得较少的副产物是必需的。搅拌优选持续至足以使所有子囊霉素基本溶解。优选地，所述碱的量为约1-约4当量。所述碱可被逐滴、分批或一次性加入。所述碱可为有机或无机碱。优选地，所述碱选自三乙基胺、二异丙基乙基胺(EDIPA)、N-甲基-吗啉、N，N-二甲基苯胺、吡啶和取代的吡啶衍生物如2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶。更优选地，所述碱选自二异丙基乙基胺(EDIPA)、2，4，6-三甲基吡啶和2，6-二甲基吡啶。所述碱还可在下一步骤中与活化转化试剂一起加入到子囊霉素溶液中，如下所述。所加入的碱可为溶液形式，其中溶剂优选选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正己烷、正庚烷、环己烷及其混合物。更优选地，所述溶剂为甲苯。优选地，所述碱被直接加入(under neat conditions)。优选加入碱来阻止反应混合物酸度的增加，因为，在反应过程中，活化剂会形成酸，在没有碱存在时，会使反应混合物酸化。例如，当所述活化剂为三氟甲磺酸酐时，在反应过程中形成三氟甲磺酸，当活化剂为酰氯如三氟甲磺酰氯时，在反应过程中形成HCl。如果不加入碱，反应混合物中酸的形成会增加反应过程的酸度，减慢反应速率，降解大环。因此，优选向反应混合物中加入碱来中和反应过程中生成的酸。逐滴、分批或一次性加入碱之后或同时，将反应混合物与活化转化试剂混合。优选地，要监控反应进程，如用薄层色谱法(TLC)，直至反应完全或几乎完全。优选地，所述转化试剂选自氟磺酸酐、氟磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲磺酰氯、苯基甲磺酸酐、苯基甲磺酰氯、对-甲苯磺酸酐、对-甲苯磺酰氯、苯磺酸酐和苯磺酰氯。更优选地，所述转化试剂选自三氟甲磺酸酐和三氟甲磺酰氯。所加入的转化试剂可在溶液中，其中所述溶剂选自与碱形成溶液所用的相同的溶剂，如上所述。优选地，所述溶剂选自甲苯、正己烷、正庚烷和环己烷。将子囊霉素完全或几乎完全转化为相应的活化的子囊霉素如子囊霉素32-三氟甲磺酸酯所需的时间可有所不同，这取决于反应条件如温度、溶剂、碱和所用活化剂。本领域熟练技术人员应知道如何监控反应，如根据所选择的条件在适当的时间间隔通过TLC监控。作为非限制性实例，当用三氟甲磺酸酐作为活化剂时，反应几乎是瞬间发生的，甚至在-40℃下也是如此，条件是反应混合物中有足够量的碱即约3-约4当量。相反，例如，在用对-甲苯磺酰氯作为活化剂时，在0℃需要3-4当量的碱反应1-3小时，用1当量的碱至少需要反应一天。加入活化转化试剂后，将反应混合物与氯离子源的溶液混合。优选地，所述氯离子源溶液被加入到反应混合物中。有效的氯离子源包括但不限于氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝、氯化铁(II)、氯化铁(III)、氯化铵、有机碱的盐酸盐、季铵氯化物(quaternary ammonium chlorides)、季磷氯化物(quaternaryphosphonium chlorides)、四丁基氯化铵、苄基-三乙基氯化铵和类似的季铵氯化物以及上面讨论的碱的盐酸盐。优选地，氯离子源为苄基三乙基氯化铵。用于氯离子源的溶剂包括上面讨论的用于碱和活化剂的溶剂。或者，所述氯离子源被直接(neat)加入到反应混合物中。加入氯离子源之后，将反应在约0℃以上但低于反应混合物中所用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备吡美莫司的方法，所述方法包括：ａ）将子囊霉素溶于有机溶剂中；ｂ）将子囊霉素与碱和转化试剂混合，得到活化的子囊霉素衍生物；ｃ）将子囊霉素的活化衍生物与氯离子源反应得到吡美莫司；并ｄ）回收所得的吡美莫司。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V捷莱，C绍博，
申请(专利权)人：特瓦药厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]