包含大环内酯类T细胞免疫调节剂和抗光老化剂的药物组合物制造技术

提供了包含大环内酯类Ｔ细胞免疫调节剂或免疫抑制剂如吡美莫司和至少一种抗光老化剂如遮光剂、抗氧化剂或ＤＮＡ修复酶的组合物。它们特别用于有疗效地治疗或预防皮肤疾病和其中需要抑制光照射如ＵＶ－Ａ和ＵＶ－Ｂ线的皮肤老化作用的病症、例如皮肤癌的发展。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物及其用途、特别是在治疗皮肤疾病中的用途。本专利技术涉及包含大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和抗光老化剂的药物组合物。现在已经发现，当大环内酯类T细胞免疫调节剂和免疫抑制剂与抗光老化剂、例如UV保护剂(遮光剂)组合或联合使用时，它们出人意料地有效，并且甚至可以协同起作用，导致美容学/药理学活性增强，从而通过组合或联合共同施用后在例如皮肤光老化方面获得有益的作用。与光照射、特别是紫外(UV)线过度接触可引起皮肤过早老化和UV诱导的角质细胞DNA的特异性突变。使用例如遮光剂可以减轻UV照射的这种负面作用(K.D.Cooper等人，Exp.Dermatol.11，增刊1，20-27)。此外，在例如通过全身应用大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂(钙调磷酸酶抑制剂)、例如环孢素A或他克莫司进行移植术后免疫抑制的患者中，与UV线有关的皮肤肿瘤发生率的增加也是众所周知的问题，关于局部应用后与UV线接触已经提出了类似问题。因此，钙调磷酸酶抑制剂的使用者信息通常告诫进行治疗的患者不要过度接触日光。但是，近来已经观察到，局部应用钙调磷酸酶抑制剂、例如他克莫司和吡美莫司可减少由UV线引起的小鼠皮肤的DNA损伤(J.Investig.Dermatol.121摘要1072)，所述的DNA损伤通过UV-B对胸苷二聚体形成的影响来测定，其为光保护作用的指示。由此确定了在用1％吡美莫司乳膏剂、0.1％他克莫司软膏剂或基质单独进行预处理的裸鼠中，给予1J/cm2量的UVB照射后1小时测定表皮胸腺嘧啶二聚体的量，与未经处理的小鼠相比，二聚体的量分别减少了89％、84％和47％，在经处理的小鼠中UVB引起的细胞凋亡较不显著，这表明局部应用钙调磷酸酶抑制剂可阻止DNA损伤，这是由基质和活性组分、特别是活性组分的滤过效应所引起的。使来自患有或未患有皮肤疾病(特应性皮炎)的接受吡美莫司的受试者的皮肤与模拟的日光照射接触，照射后1小时和24小时将表皮进行活组织检查，从中提取DNA，通过由immunoslot染色法进行的嘧啶二聚体目测法和由化学发光成像分析进行的定量对DNA进行测定，得到类似结果与未经处理的对照相比，照射后1小时的胸腺嘧啶二聚体的水平明显较低，这表明在用吡美莫司进行预处理的皮肤部位处二聚体的产生减少。这与已知的如下事实完全形成了对比在全身应用钙调磷酸酶抑制剂进行长期免疫抑制中UV介导的皮肤致癌作用被加速，这打开了目前为止在药理学/美容学发展方面未被认知的可能性，例如在初看时不相关的活性剂的组合使用中。现在已经出人意料地发现，大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂可以容易地与抗光老化剂配伍，甚至可以增强它们的有益作用，由此可减少UV诱导的DNA损伤和皮肤炎症的风险，并且进一步全面提高在与显著量UV照射接触的患者、例如度暑假的儿童中使用钙调磷酸酶抑制剂进行的治疗、特别是局部治疗的安全性，并例如使幼儿护理者的应用方便性提高。本专利技术涉及包含与至少一种抗光老化剂组合或联合的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂以及至少一种可药用和美容学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，下文将其简称为“本专利技术的组合物”。大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂是具有包括内酯或内酰胺部分的大环化合物结构的T细胞免疫调节剂或T细胞免疫抑制剂。虽然其优选至少具有一些T细胞免疫调节或免疫抑制活性，但是其还伴随地或主要地显示出另外的药学性质、特别是抗炎活性。其例如为FKBP12结合钙调磷酸酶抑制剂或者促分裂原活化激酶调节剂或抑制剂、特别是子囊霉素或雷帕霉素。其优选为子囊霉素。其优选为相对于相同结构类别的其它成员具有更长效活性的化合物、例如子囊霉素，例如其经代谢被缓慢降解为无活性的产物。子囊霉素或雷帕霉素可理解为子囊霉素或雷帕霉素本身或其衍生物。衍生物可理解为是保留母体化合物的基本结构并调节母体化合物的至少一种生物学、例如免疫学性质的母体化合物的拮抗剂、激动剂或类似物。适宜的子囊霉素类例如在EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 523088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059和WO 97/8182中有描述；具体有-子囊霉素；-他克莫司(FK506；PrografR)；-咪唑基甲氧基子囊霉素(WO 97/8182中的实施例1，作为式I化合物)；-32-O-(1-羟乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation6510-18，18-26，第11页，附图说明图1)；和-(32-脱氧，32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，第730页，图1)；优选为-{1R，5Z，9S，12S-，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羟基-12--23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环二十八烷-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP 626385中的实施例8)，下文称为“5，6-脱氢子囊霉素”；-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4--15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂三环二十七烷-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP 569337中的实施例6d和71)，下文称为“ASD 732”；和-吡美莫司(INN推荐)(ASM981；ElidelR)，即式I的{1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12--17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28，二氧杂-4-氮杂三环二十八烷-18-烯-2，3，10，16-四酮(EP 427680中的实施例66a)，还称为“33-表氯-33-脱氧子囊霉素”。 适宜的雷帕霉素类例如在USP 3’929′992、WO 94/9010和USP 5′258′389中有描述，优选为西罗莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和依维莫司(RAD001；CerticanR)。特别优选的大环内酯类T细胞免疫调节剂或免疫抑制剂为在皮肤上被特别好地耐受的化合物吡美莫司。抗光老化剂是局部应用后可防止UV照射对皮肤的有害老化作用的药理或美容物质，特别是可防止光化性角化病、光化性皮炎、晒斑、日光性皮炎、红斑、UV诱导的免疫抑制以及它们与接触光线、特别是UV线有关的有害作用的那些，在本文中光老化可理解为包括光致癌。抗光老化剂例如为局部应用的UV保护剂(还常称为遮光剂)，或抗氧化剂或抗氧化剂前体，或局部应用的DNA修复酶。适宜的UV保护剂(遮光剂)例如为UVA和UVB吸收剂，优选既吸收UVA(315-400nm)又吸收UVB(280-315nm)的化合物，例如-本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含与至少一种抗光老化剂组合或联合的大环内酯类Ｔ细胞免疫调节剂或免疫抑制剂以及至少一种可药用和美容学上可接受的稀释剂或载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T胡尔奇，C保尔，N塞卡特，S希尔施，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]