包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和吡美莫司的用于治疗炎症和免疫介导的疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物与式Ⅰ化合物的组合的药物组合物，该组合物可用于治疗例如炎症和免疫介导的疾病，包括自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于治疗例如炎症和免疫介导的疾病，包括自身免疫性疾病的药物组合物。本专利技术的一方面提供了包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物与下式化合物的组合的药物组合物 其中R1为式(a)基团 其中R5为氯、溴、碘或叠氮基，R6为羟基或甲氧基，且R4为羟基且在10、11位之间有一个单键；或者R4不存在，且在10、11位之间有一个双键，或R1为式(b)或(c)基团 和 其中R6为如上定义且R4为羟基且在10、11位之间有一个单键，R2为氧代且在23、24位之间有一个单键；任选保护的羟基且在23、24位之间有一个单或双键；或者R2不存在且在23、24位之间有一个双键；R3为甲基、乙基、丙基或烯丙基该药物组合物还包括至少一种药学上可接受的赋形剂。包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物与式I化合物的组合的药物组合物在下文中称为“(根据)本专利技术组合物”。本专利技术另一方面提供了本专利技术药物组合物，其中式I化合物为下式化合物 吡美莫司吡美莫司(INN推荐)(ASM981；ElidelTM)，即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯代-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28，二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮，公开于例如EP 427 680(实施例66a的33-表-33-氯代-FR 520)中。本专利技术另一方面提供了其中雷帕霉素衍生物为下式化合物的本专利技术药物组合物， 其中R1为CH3或(C3-6)炔基，R2为H、-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，且X为＝O、(H，H)或(H，OH)，前提是当X为＝O且R1为CH3时，R2不为H，或者当R2为-CH2-CH2-OH时，为它的前药，例如它们生理学上可水解的醚。典型的式II雷帕霉素衍生物包括例如32-氢化雷帕霉素，例如WO96/41807和US 5 256 790所述，此处引入以作参考，例如32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-O-取代的雷帕霉素，例如公开于WO 94/02136、WO 95/16691和WO 96/41807的那些，此处引入其内容以作参考，例如16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-O-取代雷帕霉素，例如US 5 258 389、WO 94/09010、WO 92/05179、US 5 118 677、US 5 118 678、US 5 100 883、US 5 151 413、US 5 120 842、WO 93/11130、WO 94/02136、WO 94/02485和WO 95/14023中所述，此处全部引入以作参考，例如40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)或40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称ABT578)。优选的化合物为例如40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素(下文中的化合物A)，例如公开于WO94/09010的实施例8，或32-脱氧雷帕霉素，或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素，例如公开于WO96/41807。雷帕霉素衍生物也可以包括(表)雷帕类，例如公开于WO98/02441和WO01/14387，例如化合物AP23573、AP23464、AP23675或AP23841；或衍生物如雷帕霉素衍生物(biolimus)7或雷帕霉素衍生物9。雷帕霉素衍生物也可以包括雷帕霉素的前药，如TAFA93。适当的雷帕霉素衍生物也例如US 3 929 992和US 5 258 389所述。更优选本专利技术组合物包含雷帕霉素，也称西罗莫司(雷帕霉素；RapamuneR)和/或雷帕霉素衍生物依维莫司(化合物A，RAD001；40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素；CerticanR)。此处引入所有的专利文献以供参考。本专利技术另一方面提供了除包含至少一种药学上可接受的赋形剂外还包含40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素和吡美莫司的组合的药物组合物，所述赋形剂为例如适当载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和增甜剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、为调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本专利技术的组合化合物，即式I化合物，例如吡美莫司，可为游离形式、盐的形式、溶剂化物形式或盐和溶剂化物形式，如果存在盐和/或溶剂化物的话。本专利技术另一方面提供了本专利技术组合物，其中式I化合物为盐的形式。本专利技术组合物可以包含一种或多种雷帕霉素衍生物，优选雷帕霉素或一种雷帕霉素衍生物，和一种或多种式I化合物，更优选一种化合物，例如吡美莫司。本专利技术组合物适合为乳剂、微乳剂、乳剂预浓缩剂或微乳剂预浓缩剂或固体分散剂，特别是雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物)和式I化合物(例如吡美莫司)的油包水微乳剂预浓缩剂或水包油微乳剂。本专利技术组合物还可包括另外的药用活性化合物。这些另外的活性化合物包括例如抗炎性和免疫调节药物。另一方面，本专利技术的药物组合物还可包括其他抗炎和/或免疫调节药物。本专利技术组合物包括-固定组合，其中式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物，如化合物A)位于同一制剂中；-试剂盒(＝各部分组合的试剂盒)，其中式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物，如化合物A)分别是不同的制剂，但是以同一包装形式出售，其中可含义例如用于同时给药的说明；以及-游离的组合，在该组合中，式I化合物(例如吡美莫司)和雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物，如化合物A)独立包装，同时提供用于同时或依次给药的说明。本专利技术另一方面提供了试剂盒，该试剂盒除包括用于同时或依次给药的说明外，还包括雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II雷帕霉素衍生物，例如化合物A)和式I化合物(例如吡美莫司)。申请人令人惊奇地发现了这样一种药物组合物，该组合物可以为例如固体形式，如片剂，该药物组合物包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(包括式II化合物，例如化合物A)和式I化合物(例如吡美莫司)的固定组合作为活性药物，该药物组合物可以为例如口服药物组合物。本专利技术另一方面提供了固定组合形式的药物组合物，例如口服药物组合物，例如固体口服组合物，例如固体分散形式，该药物组合物包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如化合物A)和式I化合物(例如吡美莫司)和载体(例如纤维素)，任选存在如上所述的赋形剂。固体分散形式的组合物可以任何适当的形式给药，例如片剂、胶囊、颗粒剂或散剂形式。本专利技术的药物组合物，包括口服药物组合物，可以例如根据类似的常规方法，或如此处所述方法制备。为制备本专利技术的固定口服组合物或组合，例如片剂，可以采用包含式I化合物(例如吡美莫司)以及雷帕霉素或雷帕霉素衍生物(例如式II化合物)和载体(如纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素)的固体分散形式。固体分散形式是已知的或者可以根据所本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，该药物组合物包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和下式化合物的组合：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↓［１］为式（ａ）的基团：＊＊＊（ａ）其中：Ｒ↓［５］为氯、溴、碘或叠氮基，Ｒ↓［６］为羟基或甲氧基，且Ｒ↓［４］为羟基且在１０、１１位之间有一个单键；或者Ｒ↓［４］不存在且在１０、１１位之间有一个双键，或者　Ｒ↓［１］为式（ｂ）或式（ｃ）的基团：＊＊＊其中：Ｒ↓［６］为如上定义，且Ｒ↓［４］为羟基且在１０、１１位之间有一个单键，Ｒ↓［２］为氧代且在２３、２４位之间有一个单键；任选保护的羟基且在２３、２４位之间有一个单键或双键；或者Ｒ↓［２］不存在且在２３、２４位之间有一个双键；Ｒ↓［３］为甲基、乙基、丙基或烯丙基，该药物组合物还包括至少一种药学上可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-8-15 0319226.7;GB 2003-3-25 0306868.1;GB 21.药物组合物，该药物组合物包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和下式化合物的组合 其中R1为式(a)的基团 其中R5为氯、溴、碘或叠氮基，R6为羟基或甲氧基，且R4为羟基且在10、11位之间有一个单键；或者R4不存在且在10、11位之间有一个双键，或者R1为式(b)或式(c)的基团 和 其中R6为如上定义，且R4为羟基且在10、11位之间有一个单键，R2为氧代且在23、24位之间有一个单键；任选保护的羟基且在23、24位之间有一个单键或双键；或者R2不存在且在23、24位之间有一个双键；R3为甲基、乙基、丙基或烯丙基，该药物组合物还包括至少一种药学上可接受的赋形剂。2.权利要求1的药物组合物，其中式I化合物为下式的化合物 吡美莫司。3.权利要求1或2的药物组合物，其中雷帕霉素衍生物为下式的化合物 其中R1为甲基或(C3-6)炔基，R2为H、-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，X为＝O、(H，H)或(H，OH)，前提是当X为＝O且Rf为CH3时，R2不为H，或者当R2为-CH2-CH2-OH时，为它的前药。4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，该药物组合物包含40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素和吡美莫司的组合。5.权利要求1-4中任一项的固体分散形式的药物组合物，该药物组合物包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物、式I化合物和载体。6.药物试剂盒，该试剂盒除包括用于同时或依次给药的说明之外，还包括雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和式I化合物。7.雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和式I化合物组合作为药物的用途。8.雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和式I化合物组合在制备用于治疗炎性肠疾病和与此相关的疾病的药物中的用途。9.雷帕霉素或雷帕霉素衍生物和式I化合物组合在制备用于治疗选自下列的疾病的药物中的用途特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹...

【专利技术属性】
技术研发人员：H莫勒，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]