局部用无水且不含乙醇的子囊霉素药物组合物制造技术

本发明专利技术公开基本不含乙醇和水的单相局部用液体或半体药物组合物，它在载体中含有子囊霉素，如吡美莫司，所述载体包含总共占组合物总重量至少４０％ｗ／ｗ的３－组分溶剂混合物，该混合物由以下组分组成：ｉ）Ｃ↓［３－８］链烷醇和／或Ｃ↓［１－８］链烷二醇；ｉｉ）脂肪醇；和ｉｉｉ）选自下列的另外的溶剂：ａ）链烷羧酸烷基酯和／或链烷二羧酸烷基酯，和／或ｂ）亲水辅助成分，和／或ｃ）甘油三酯；和任选的另外的常规赋形剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于治疗皮肤紊乱的含有子囊霉素的局部用药物组合物，所述组合物呈基本不含乙醇和水的单相液体或半固体组合物形式。子囊霉素(如子囊霉素自身或它的衍生物)是FK 506类化合物的例子。FK506(他克莫司)是已知的由土壤链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)No.9993产生的大环内酯类抗生素，它也是一种有效的免疫抑制剂。在第12版的默克索引(Merck Index)(1996)的546页、9200条目下给出了FK506的结构。制备FK506的方法描述于如EP 184162中。现在已知大量的保留FK506基本结构和至少一种生物性能(如免疫性能)的FK506衍生物、拮抗剂、激动剂和类似物。这些化合物被描述于大量的公开物中，如EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP427680、EP 465426、EP 474126、WO91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP532088、EP532089、EP 569337、EP 626385和WO 93/5059。下文将子囊霉素和其衍生物(包括FK506)统称为“子囊霉素”。已知子囊霉素可用于局部治疗炎症和过度增生性皮肤疾病以及免疫介导疾病的皮肤表象等。被治疗的皮肤状况(例如皮肤可能是干燥的或是油性皮肤)可能随疾病的类型和程度之类的因素而变化。此外，被治疗的皮肤可能具有毛发。因此，人们需要可以基本上不依赖于皮肤的状况而应用于皮肤的药物组合物。申请人已发现子囊霉素可以以基本不含乙醇和水的单相液体或半固体局部用制剂的形式被配制成药物组合物。这些组合物不依赖于皮肤、指甲或粘膜的状况而发挥功效，具有很好的耐受性、稳定性并具特别重要的渗透特性。令人吃惊的是，这些制剂保留并改善了更复杂或不均一制剂(如基于水或烃基化合物的乳剂或悬浮液)的有利的渗透特性，同时，就施用方便和患者顺应性而言，这些制剂特别便利。因此，申请人发现组合物的很大部分(至少40％w/w)可以由单一溶剂组成，从而得到易于使用的清澈溶液或稠浓的半固体溶液。具体而言，本专利技术涉及基本不含乙醇和水的单相局部用液体或半固体药物组合物，该组合物在载体中含有子囊霉素，所述载体包含总共占组合物总重量至少40％w/w的3-组分溶剂混合物，该混合物由以下组分组成i)C3-8链烷醇和/或C1-8链烷二醇；ii)脂肪醇；和iii)选自下列的另外的溶剂a)链烷羧酸烷基酯和/或链烷二羧酸烷基酯，和/或b)亲水辅助成分，和/或c)甘油三酯；和任选的另外的常规赋形剂。在下文中，该组合物简称为“本专利技术的组合物”。本专利技术的组合物具有组成成分少、易于制备以及人的皮肤对其具有很好的耐受性的优点。本专利技术的组合物可以是例如局部用的溶液或喷雾剂、凝胶剂、泡沫剂或软膏剂的形式，优选凝胶剂、泡沫剂或软膏剂的形式。优选半固体或泡沫组合物。“单相”在这里指本专利技术的组合物不是多相(如面霜或乳剂之类的两相系统)；它们可以是任何单相形式(如溶液或喷雾剂、凝胶剂、软膏剂或如泡沫剂的液体制剂)，因此活性成分通常是溶解于其中的形式。“液体或半固体”指本专利技术的组合物基本上为液体或固化液体溶液形式。“基本上不合乙醇或水”指不把乙醇或水作为本专利技术的组合物的组成部分而有意加入。然而，可以存在如少量的水分，如约1％的水分(w/w)，如作为使用的一些赋形剂的固有杂质，或部分活性成分是水合物，例如当使用下文化合物A的A晶型(见WO99/01458)时。本专利技术的组合物的特别有益的方面是当上述3-组分溶剂混合物的组分是助溶剂时，它们还具有促进渗透的特性，因而有助于保持制剂的简单有效性。此外，申请人发现，溶液变稠并不会显著降低效能。优选的子囊霉素包括如-FK506(他克莫司)；-32-[4-(3，5-二甲氧基苯基)咪唑-1-甲氧基]子囊霉素(L-733725)(实施例1的化合物和在WO97/8182中的式I化合物)；-32-O-(1-羟乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation 6510-18，18-26，11页附图说明图1)；-(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol.12729-738，730页图1)；-33-表氯-33-脱氧-子囊霉素(吡美莫司)，即{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮，在如EP 427680中作为实施例66a公开的式I(下文称为化合物A) -{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂三环[18.6.1.0(1，22)]二十七-10-烯-2，8，21，27-四酮，在如EP 569337中作为实施例6d和71公开的(下文称为化合物B)；和--{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂烷-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮，又称5，6-去氢-子囊霉素，公开于如EP 626385的实施例8(下文称为化合物C)。尽管在上文中指出3-组分混合物可以占组合物总重量的至少40％w/w，可以任选含有另外的常规组分，但是优选其量超过40％，如占总重量的约55％到约100％、优选从约80％或约90％到约99.95％，甚至更优选从约95％到约99.50％。优选组分i)和ii)分别独立的占总重量的约50％，更优选的占约20％，特别优选的占约1 5％。优选它们合起来占总重量的约60％，优选占约40％，特别优选占约30％。优选组分iii)占组合物总重量的约75％，更优选的占约65％，占总重量的约30％到约75％是优选的。活性剂以如约0.05％到约10％(重量)存在于在本专利技术的组合物中，如为0.1％到6％(重量)，优选占组合物总重量的1％到5％。优选直链或支链饱和链烷醇(如异丙醇)作为C3-8链烷醇组分i)。优选丙二醇(即1，2-丙二醇)、丁二醇、2-乙基-1，3-己二醇和己二醇(即2-甲基-2，4-戊二醇)作为C1-8链烷二醇组分i)，特别是丙二醇和己二醇。优选子囊霉素和组分i)在组合物中(至少在开始时)以约0.05到10∶10到60的重量比存在，更优选的重量比约0.5到10∶50到60，甚至更优选的重量比约1到3∶50到60本文档来自技高网...

【技术保护点】
基本不含乙醇和水的单相局部用液体或半体药物组合物，该组合物在载体中含有子囊霉素，所述载体包含总共占组合物总重量至少４０％ｗ／ｗ的３－组分溶剂混合物，该混合物由以下组分组成：ｉ）Ｃ↓［３－８］链烷醇和／或Ｃ↓［１－８］链烷二醇；ｉｉ）脂肪醇；和ｉｉｉ）选自下列的另外的溶剂：ａ）链烷羧酸烷基酯和／或链烷二羧酸烷基酯，和／或ｂ）亲水辅助成分，和／或ｃ）甘油三酯；和任选的另外的常规赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2002-8-14 0218996.71.基本不含乙醇和水的单相局部用液体或半体药物组合物，该组合物在载体中含有子囊霉素，所述载体包含总共占组合物总重量至少40％w/w的3-组分溶剂混合物，该混合物由以下组分组成i)C3-8链烷醇和/或C1-8链烷二醇；ii)脂肪醇；和iii)选自下列的另外的溶剂a)链烷羧酸烷基酯和/或链烷二羧酸烷基酯，和/或b)亲水辅助成分，和/或c)甘油三酯；和任选的另外的常规赋形剂。2.根据权利要求1的组合物，其中所述子囊霉素是吡美莫司。3.根据权利要求1或2的组合物，其中-组分i)是异丙醇和/或己二醇；-组分ii)是油醇；且-组分iii)是a)己二酸二异丙酯和/或十四酸异丙酯，和/或b)异山梨醇二甲醚，和/或c)中链甘油...

【专利技术属性】
技术研发人员：D莱德格柏尔，JC桑塔格，K克里韦特，N塞卡特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]