子囊霉素晶形及其制备制造技术

本发明专利技术提供子囊霉素新晶形及其制备方法和包括这类子囊霉素晶形的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】子嚢霉素晶形及其制备相关申请本申请要求2004年12月1日提交的美国临时专利申请 No.60/632372、 2004年12月6日提交的60/633926、 2005年1月5日 提交的60/641697、 2005年1月5日提交的60/641868、 2005年1月5 日提交的60/641869、 2005年3月16日提交的60/662440、 2005年8月 3日提交的60/705681和2005年8月17日提交的60/709160的权益， 本文全文引入它们的内容作为参考。专利
本专利技术涉及大环内酯子嚢霉素的新晶形和产生这些晶形的方法。 专利技术背景大环内酯为具有一个或多个脱氧糖作为取代基的多元内酯环。红 霉素、阿奇霉素和克拉霉素为具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯。子 嚢霉素、他克莫司和吡美莫司也都是大环内酯。子嚢霉素(CAS号11011-38-4)为据报道能阻断T-细胞活化、抑 制细胞因子释放和抑制肥大细胞活化的免疫调节巨内酰胺。"子嚢霉 素的作用机理非常类似于环孢菌素和他克莫司的机理，但三种化合物 具有不同的化学结构"。C.E.Griffiths, Ascomycin: An Advance in the Management of Atopic Dermatitis; Br. J. Dermatol" 144(4)， 679-681 (2001年4月)。美国专利3244592中公开了子嚢霉素，其中化合物 被描述为抗真菌剂，它具有化学式子嚢霉素欧洲专利申请No.323865中描述了子嚢霉素作为免疫抑制剂的应用。固态化合物的晶形(或晶形的缺乏)影响对于药物配方重要的许 多化合物性质。这种性质包括例如粉碎固体的流动性。流动性影响材 料在加工成药物产品过程中被处理的容易性。当粉状化合物的颗粒不 能容易地彼此流过时，配方专家必须在开发片剂或胶嚢配方时考虑这 个事实，这使得必需使用助流剂如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或三代 磷酸钾。可能取决于结晶性的药物化合物的另一重要性质是它在水性流体 中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗影响， 因为它对口服给药的活性成分能够到达患者血流的速度强加了上限. 化合物的固态形式还可影响它在压实时的行为和它的储存稳定性。这些实用的物理特性受晶胞中分子的构象和取向影响，晶胞限定 了物质的具体晶形。这些构象和取向因素又导致特定的分子间相互作 用，从而不同的晶形可引起能通过粉末X-射线衍射、固态"CNMR光谱测定和红外光谱一类的分析技术检测的不同光谱性质。特定的晶形 还可导致不同于非晶态材料或其它晶形的热行为。在实验室中通过毛 细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)这类技术测 量热行为，并可用于区分部分晶形和另外一些。药用化合物的新晶形的发现提供了改进药物制品性能特性的新机 会。这扩大了配方科学家可用于设计例如具有目标释放曲线或其它所H:一o需特性的药品的药物剂型的材料清单。因此，本领域中存在对子嚢霉 素晶形的需要。专利技术概述本专利技术提供称为晶形A的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征 在于数据选自峰在约8.7、 11.8和14.3 ± 0.2度20的粉末X-射线衍射 图；峰在约3443、 1639、 1194和1092cm1处的FTIR光谱；和在约148-152 TC和约158-162t;处显示出两处吸热的DSC热分析图。本专利技术提供称为晶形B的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征 在于数据选自峰在约7.5、 14.7和19.2 ± 0.2度20的粉末X-射线衍射 图；峰在约3442、 1639、 1196和1093cm"处的FTIR光谱；和在约152-155 TC处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。本专利技术提供称为晶形C的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征 在于数据选自峰在约6.6、 15.5和19.7 ± 0.2度20的粉末X-射线衍射 图；峰在约3459、 1649、 1196和1094cm"处的FTIR光谱；和在约156-160 1C处显示出 一个吸热峰的DSC热分析图。在优选的实施方案中，本专利技术的子嚢霉素新晶形相对于子嚢霉素 的其它晶形基本是纯的，即新晶形包含少于约10%、优选少于约5%、 和甚至更优选小于约1% (以重量计)的其它子嚢霉素晶形。在一些实 施方案中，新晶形包含少于约10%、优选少于约5%、和甚至更优选小 于约1%(以重量计)的非晶态子囊霉素。本专利技术还提供了制备结晶子嚢霉素的新方法，包括a) 混合子嚢霉素和第一极性有机溶剂得到溶液；b) 混合溶液和第二极性有机溶剂和逆溶剂形成混合物；c) 保持混合物直到子嚢霉素结晶；和d) 回收结晶子嚢霉素。优选地，结晶子嚢霉素为晶形A或晶形C,本专利技术还提供制备结晶子嚢霉素的另一方法，包括在乙酸乙酯 中溶解子嚢霉素；保持溶液在约-20TC至约IO"C的温度下；和回收结晶子嚢霉素。优选地，结晶子嚢霉素为晶形B。本专利技术还提供通过在约100TC-约1601C的温度下保持子嚢霉素晶形A至少约30分钟制备子嚢霉素晶形C的方法。本专利技术提供包括治疗有效量的子嚢霉素晶形A、 B或C中的任何 一种和药物可接受赋形剂的药物制剂。本专利技术还提供治疗患有细菌感染、特应性皮炎的患者或需要免疫 抑制治疗的患者的方法，包括为患者给药药物制剂的步骤，其中药物 制剂包括治疗有效量的子嚢霉素晶形A、 B或C中的任何一种。附图简述附图说明图1:子嚢霉素晶形A的X-射线粉末衍射图。图2:子嚢霉素晶形B的X-射线粉末衍射图。图3:子嚢霉素晶形C的X-射线粉末衍射图。图4:子嚢霉素晶形A的DSC热分析图。图5:子嚢霉素晶形B的DSC热分析图。图6:子嚢霉素晶形C的DSC热分析图。图7:子嚢霉素晶形A的TGA热分析图。图8:子嚢霉素晶形B的TGA热分析图。图9:子嚢霉素晶形C的TGA热分析图。图10:子囊霉素晶形A的FT-IR光谱。图11:子嚢霉素晶形B的FT-IR光谱。图12:子嚢霉素晶形C的FT-IR光谱。图13:实施例5的子嚢霉素样品的X-射线粉末衍射图。专利技术详述本文使用的术语"室温"指约15TC-约301C的温度，优选约18TC-约25TC。术语"少量"极性溶剂指溶剂混合物对极性溶剂(或两种或多种 极性溶剂的混合物)的比例为约140/1-约636/1，优选约200/1-约500/1， 甚至更优选约300/1-约350/1，以体积/体积基计。发现溶剂混合物/极 性溶剂(或极性溶剂混合物)的合适比例包括141/1， 212/1， 300/1， 318/1， 325/1， 350/1和636/1。或者，"少量"可被认为与极性溶剂(或极性溶剂混合物)对大 环内酯的摩尔当量比有关。发现相对于大环内酯，小至0.5摩尔当量的极性溶剂导致大环内酯的结晶。因此，在本专利技术的方法中加入约0.3、 0.4、 0.5、 0.6、 0.7或0.8 (或有时甚至更高)摩尔当量的极性溶剂(相 对于大环内酯)以实现大环内酯的结晶在本专利技术的范围内。本专利技术提供称为晶形A的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征 在于数据选自峰在约8.7、 11.8和14.3 ± 0.2度20的粉末X-射线衍射 图；峰在约3443、 1639、 1194和1092cnT1处的FTIR光谱；和在本文档来自技高网...

【技术保护点】
子囊霉素晶形Ａ，特征在于数据选自：峰在约８．７、１１．８和１４．３±０．２度２θ的粉末Ｘ－射线衍射图；峰在约３４４３、１６３９、１１９４和１０９２ｃｍ↑［－１］处的ＦＴＩＲ光谱；和在约１４８－１５２℃和约１５８－１６２℃处显示出两处吸热的ＤＳＣ热分析图。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V克里，J阿伦希姆，E梅萨罗斯索斯，A科瓦奇尼梅蔡，
申请(专利权)人：特瓦药厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]