３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ１ａ的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ１ａ的制备方法，具有以下步骤：①在１５℃～２５℃的温度下将庆大霉素Ｃ１ａ和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素Ｃ１ａ－Ｚｎ配合物；②然后将步骤①的体系的温度降至０℃～１０℃，搅拌下滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ１ａ－Ｚｎ配合物的酰化反应，滴完后继续搅拌反应１ｈ～２ｈ，然后加水、减压蒸馏得到含有３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ１ａ－Ｚｎ配合物的浓缩液；③对步骤②得到的浓缩液进行后处理得到３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ１ａ成品。本发明专利技术的方法收率较高。

【技术实现步骤摘要】
,2 ,6 -三-N-乙酰基庆大霉素C_1a的制备方法
本专利技术涉及一种医用原料中间体的制备方法，具体涉及一种，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla的制备方法。
技术介绍
中国专利文献CN1040177C (申请号9112412. )公开了一种含1_N_乙基庆大霉 素Cla或其盐的药用制剂及制备方法。其中由庆大霉素Cla制备，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla的方法是在室温 下，将庆大霉素Cla溶解于水和非质子极性的有机溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)中， 然后加入乙酸钴，再滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液直至反应结束。后处理是将反应液用水 稀释，再通入强酸性的72 (矿)树脂柱吸附，然后依次进行水洗、氨水解析、减压浓缩，再用 YPR- II大孔树脂柱纯化，用乙醇洗脱，最后经浓缩冻干得到，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉 素Cla。该方法的不足在于收率不到75%。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述问题，提供一种收率较高的，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大 霉素Cla的制备方法。实现本专利技术的技术方案步骤如下一种，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla的制 备方法，具有以下步骤①在15°C 25°C的温度下将庆大霉素Cla和乙酸锌在甲醇溶剂中进 行配位反应，形成庆大霉素Cla-Zn配合物；②然后将步骤①的体系的温度降至0°C 10°C， 搅拌下向步骤①的体系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成 ，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla-Zn配合物的酰化反应，滴完后继续搅拌反应lh 2h， 然后加水、减压蒸馏得到含有，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla-Zn配合物的浓缩液；③ 对步骤②得到的浓缩液进行后处理得到，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla成品。上述步骤①中所述的乙酸锌与庆大霉素Cla的重量比为1 1 1 1.5。上述步骤①中所述的庆大霉素Cla与甲醇的重量体积比(g/mL)为1 10 1 15。上述步骤②中所述的乙酸酐与庆大霉素Cla的摩尔比为 1 5 1。上述步骤②中所述的乙酸酐与庆大霉素Cla的摩尔比为4. 5 1。上述步骤③中所述的后处理是将步骤②得到的浓缩液加水稀释，然后对稀释液 进行纳滤处理，直至稀释液中锌离子浓度< lOug/mL，再将纳滤液进行减压浓缩，最后喷雾 干燥得到，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla成品。反应方程式如下本专利技术具有的积极效果是(1)本专利技术选用乙酸锌与庆大霉素Cla中的1-氨基、2”-羟 基、”-氨基以及4”-羟基形成非常稳定的庆大霉素Cla-Zn配合物，然后再对未配位的-氨 基、2’-氨基、6’-氨基进行乙酰化反应，这样可以提高收率。这是因为锌离子具有d1(l电子构 型，从而与庆大霉素Cla分子中的氨基-羟基形成正四面体构型，正四面体构型能量最低，配 体间排斥力最小，因此非常稳定。而钴离子具有d7电子构型、铜离子具有d9电子构型，它们 均与庆大霉素Cla分子中的氨基-羟基形成平面正方形结构，其稳定性降低。(2)本专利技术的 配位反应在甲醇溶剂中进行，其收率也要高于在非质子极性的有机溶剂(如二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜等)中进行的收率。()本专利技术的配位反应在室温下进行，而酰化反应的温度控 制在10°C以下，这是由于乙酸酐与庆大霉素Cla-Zn配合物的酰化反应是明显的放热反应， 一方面降低反应温度可以使化学平衡向放热反应方向移动，即向生成，2’，6’ -三-N-乙 酰基庆大霉素Cla-Zn配合物的方向移动，提高收率；另一方面，还可以防止反应液因局部过 热而破坏配合物的结构。(4)本专利技术的酰化反应中加入三乙胺，这样可以加快反应的进行， 提高收率。(5)本专利技术在后处理中采用纳滤处理，使锌离子浓度< lOug/mL，从而有效破坏 ，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla-Zn配合物而得到，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla。 该处理既比用树脂吸附、氨水解析、树脂纯化等简单，而且使，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉 素Cla-Zn配合物几乎完全转化为，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla，大大提高了收率。 具体实施例方式(实施例1)本实施例的制备方法具有以下步骤①在15°C 25°C的温度下向三口反应瓶中加入1000mL的甲醇溶剂、90g的庆大霉素 Cla (0. 2mol)以及110g的乙酸锌，搅拌使其充分溶解，庆大霉素Cla与乙酸锌发生配位反应 得到庆大霉素Cla-Zn配合物。②将步骤①的体系的温度降至0°C 10°C，搅拌下向步骤①的体系中滴加由 85mL乙酸酐(0. 9mol)、50mL三乙胺以及150mL四氢呋喃组成的混合液，而发生生成 ，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla-Zn配合物的酰化反应，滴完继续搅拌保温反应lh。然 后向反应后的物料中加入00mL的纯化水，再放置到旋转蒸发仪中在60°C的温度下抽真空 减压蒸馏至剩下00mL的含有，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla_Zn配合物的浓缩液，然 后降温至0°C。③将步骤②得到的浓缩液进行后处理加水稀释至2000mL，然后用美国DE公司生 产的DL8040型纳滤膜对稀释液进行纳滤处理，直至稀释液中锌离子浓度< lOug/mL，再将 纳滤液放置到旋转蒸发仪中在60°C的温度下真空减压得到50mL的浓缩液，最后将浓缩液 喷雾干燥得到110g粉状的，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla，收率达94. 9%，纯度达92%。(实施例2 实施例5)各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于步骤②中所用的乙酸酐与 庆大霉素Cla的摩尔比不同，乙酸酐用量对反应收率的影响见表1。 表 1 由表1可知，增加乙酸酐的用量，反应收率会有所增加，当摩尔比达到4.5 1之后， 再增大乙酸酐的用量，其收率反而有所下降，因此乙酸酐与庆大霉素Cla最佳的摩尔比为 4. 5 1。 (对比例1 对比例2)各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于将步骤①中所用的乙酸锌 分别换成等摩尔的乙酸钴、乙酸铜，最后得到产品的收率和纯度见表2。 表 2 由表2可知，采用乙酸锌的收率最高，其次是乙酸钴，乙酸铜最低，因此本专利技术采用乙酸锌作为过渡金属乙酸盐与庆大霉素Cla进行配位反应。 (对比例 对比例5)各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于将步骤①中所用的溶剂甲 醇分别换成等体积的水、N，N’ - 二甲基甲酰胺、二甲亚砜，最后得到产品的收率和纯度见表 。表 由表可知，用水作为溶剂效果最差，用二甲亚砜或二甲基甲酰胺作为溶剂效果其次， 用甲醇作为溶剂效果最好，因此本专利技术采用甲醇作为溶剂。权利要求一种,2',6' 三 N 乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于具有以下步骤①在15℃～25℃的温度下将庆大霉素C1a和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素C1a Zn配合物；②然后将步骤①的体系的温度降至0℃～10℃，搅拌下向步骤①的体系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成,2',6' 三 N 乙酰基庆大霉素C1a本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］的制备方法，其特征在于具有以下步骤：　　①在１５℃～２５℃的温度下将庆大霉素Ｃ↓［１ａ］和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素Ｃ↓［１ａ］－Ｚｎ配合物；　　②然后将步骤①的体系的温度降至０℃～１０℃，搅拌下向步骤①的体系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］－Ｚｎ配合物的酰化反应，滴完后继续搅拌反应１ｈ～２ｈ，然后加水、减压蒸馏得到含有３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］－Ｚｎ配合物的浓缩液；　　③对步骤②得到的浓缩液进行后处理得到３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］成品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：封成军，李兴刚，胡东辉，毕晓明，苏晓春，狄绍炎，
申请(专利权)人：常州方圆制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]