本发明专利技术公开了一种１－Ｎ－乙基庆大霉素Ｃ１ａ的制备方法，具有以下步骤：将３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ１ａ与六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶剂中，在浓硫酸的催化作用下反应生成３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基－５，２”，４”－三（三甲基硅基）庆大霉素Ｃ１ａ。将３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基－５，２”，４”－三（三甲基硅基）庆大霉素Ｃ１ａ与乙醛在二氯甲烷溶剂中在８℃～１２℃的温度下进行Ｎ－烷基化反应，接着再与硼氢化钾进行还原反应，然后再用ＮａＯＨ溶液水解得到１－Ｎ－乙基庆大霉素Ｃ１ａ的水解液。对水解液进行后处理得到１－Ｎ－乙基庆大霉素Ｃ１ａ成品。本发明专利技术的方法收率较高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药用原料的制备方法，具体涉及一种1-N-乙基庆大霉素Cla的制 备方法。
技术介绍
中国专利文献CN1040177C (申请号93112412. 3)公开了一种含1_N_乙基庆大霉 素Cla或其盐的药用制剂及制备方法。其中由3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla ( I )制备1_N_乙基庆大霉素Cla (V) 的方法是直接用乙醛对3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla进行N-烷基化，然后用硼氢 化钠水溶液还原得到3，2’，6’ -三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素Cla，然后用YPR- II大孔 树脂柱纯化，再用氢氧化钠水解得到1-N-乙基庆大霉素Cla的水解液，最后经后处理得到 1-N-乙基庆大霉素Cla (V)的成品。该方法的不足在于3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素 Cla中有3个羟基，直接进行N-烷基化会导致羟基也发生烷基化等副反应，从而导致其收率 不高。另外在后处理时先采用强酸性的732 (H+)树脂吸附，再用高浓度的氨水解析，浓缩后 再用YPR- II大孔树脂纯化，最后再用乙醇洗脱，该方法的收率以庆大霉素Cla计不到30%， 以3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla计不到40%。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述不足，提供一种收率较高的1-N-乙基庆大霉素Cla的制 备方法。实现本专利技术的技术方案步骤如下一种1-N-乙基庆大霉素Cla的制备方法，具有以 下步骤①将3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla与六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶剂中，在 浓硫酸的催化作用下加热至回流而发生生成3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4”-三(三甲 基硅基)庆大霉素Cla的硅烷化反应，直至反应完全；②将步骤①得到的3，2’，6’ -三-N-乙 酰基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)庆大霉素Cla与乙醛在二氯甲烷溶剂中在8V 12°C的 温度下进行生成3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)乙亚胺庆大霉素Cla 的N-烷基化反应；接着再与硼氢化钾发生生成3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4” -三(三 甲基硅基)-1-N-乙基庆大霉素Cla的还原反应，直至反应完全；③用NaOH溶液水解步骤② 得到的3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4” -三(三甲基硅基)+N-乙基庆大霉素Cla得到 1-N-乙基庆大霉素Cla的水解液；④对步骤③得到的1-N-乙基庆大霉素Cla水解液进行后 处理得到1-N-乙基庆大霉素Cla成品。上述步骤①中的六甲基二硅胺烷与3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla的摩尔比 为1. 5 1 5 1 ；浓硫酸与3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla的摩尔比为1 20 1 30。上述步骤①中的六甲基二硅胺烷与3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla的摩尔比 为 4 1。上述步骤②的乙醛与步骤①中的3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla的摩尔比为 0. 5 1 2 1。上述步骤②的乙醛与步骤①中的3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla的摩尔比为 1 1。上述步骤②中所述的还原反应在硼酸缓冲液中进行，硼酸缓冲液的pH为9 10。上述步骤④中所述的后处理是将水解液通入弱酸性的树脂分离柱中上柱，然后 用纯化水洗柱8h 9h，再用氨水溶液解析，至出口无旋光时换成乙醇水溶液解析，收集出 口处纯度> 90%的有效组分，收集液经浓缩、干燥后得到1-N-乙基庆大霉素Cla。上述步骤④中的氨水溶液的浓度为0. lmol/L 0. 4mol/L。上述步骤④中的乙醇水溶液的浓度为25wt% 40wt%。上述步骤①中，在硅烷化反应完全后，蒸干三氯甲烷溶剂而得到 3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4” -三(三甲基硅基)庆大霉素Cla ；步骤②的N-烷基化反 应是直接将步骤①得到的体系降温至20°C 25°C，加入二氯甲烷，继续降温至8°C 12°C， 再加入乙醛，搅拌下发生生成3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4” -三(三甲基硅基)乙亚胺 庆大霉素Cla的N-烷基化反应；步骤②中，在还原反应完全后，加热回流蒸干二氯甲烷溶剂 而得到3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)-1-N-乙基庆大霉素Cla ；步 骤③的水解是直接对步骤②得到的体系加入NaOH溶液，加热回流对3，2’，6’ -三-N-乙酰 基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)-1-N-乙基庆大霉素Cla进行水解直至水解完全后，降温而 得到1-N-乙基庆大霉素Cla的水解液。反应方程式如下 本专利技术具有的积极效果是(1)本专利技术在N-烷基化反应之前用六甲基二硅胺烷对 3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla ( I )的3个醇羟基进行硅烷化保护反应，这样可以避 免羟基的烷基化副反应，从而大大提高了收率。(2)本专利技术在硅烷化保护反应中采用浓硫 酸作为催化剂，因为在非水溶剂体系中，浓硫酸的离解是很少的，酸分子和羰基氧原子间易 形成氢键，使C=0键的极化作用增强，羰基碳上的正电荷增多，更有利于亲核试剂——胺的 进攻；同时，浓硫酸还有助于把羟基从碳四面体上脱下来，加速了脱水过程。但是，过量的 浓硫酸也会使目标氨基质子化，减少了游离氨基的浓度，减低了其亲核进攻的能力，因此本 专利技术选择的浓硫酸摩尔数与3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的摩尔数之比1 20 1 30。(3)在酸性环境中亚胺易被水解，在碱性环境中亚胺也易被水解，为了避免亚胺在 被硼氢化钾还原的过程中被水解，我们选用了 PH值为9 10的硼酸缓冲液作为反应介质， 从而避免了亚胺被水解，提高了收率。(4)本专利技术在后处理时采用弱酸性树脂分离，从而提 高了收率。 具体实施例方式(实施例1)①在已干燥的带回流装置的三口瓶中加入100mL的三氯甲烷溶剂、20mL的0. 104mol 的六甲基二硅胺烷以及0. 05mL的起催化作用的浓硫酸(98wt%)，然后加入15g的0. 026mol 的3，2’，6’ -三-N-乙酰基庆大霉素Cla( I )，加热至回流而发生生成3，2’，6’ -三-N-乙酰 基-5，2”，4” -三(三甲基硅基)庆大霉素Cla (II )的硅烷化反应，直至反应完全，加热回流 的时间为5h。然后，蒸干三氯甲烷溶剂，得到3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4” -三(三甲 基硅基)庆大霉素Cla (II)。②将步骤①的体系降温至20°C 25°C，加入100mL的二氯甲烷，继续降温至10°C， 加入1. 5mL的乙醛，搅拌下发生生成3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4” -三(三甲基硅基) 乙亚胺庆大霉素Cla (III)的N-烷基化反应lh。然后加入20mL的pH为9 10的硼酸缓 冲液(该硼酸缓冲液由0. 6g硼酸、15mL水以及5ml浓度为20wt%的NaOH溶液组成)，再加 入2. 8g的硼氢化钾，搅拌下发生生成3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4” -三(三甲基硅 基)-l-N-乙基庆大霉素Cla (IV)的还原反应1.5h。然后本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种１－Ｎ－乙基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］的制备方法，其特征在于具有以下步骤： ①将３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］与六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶剂中，在浓硫酸的催化作用下加热至回流而发生生成３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基－５，２”，４”－三（三甲基硅基）庆大霉素Ｃ↓［１ａ］的硅烷化反应，直至反应完全； ②将步骤①得到的３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基－５，２”，４”－三（三甲基硅基）庆大霉素Ｃ↓［１ａ］与乙醛在二氯甲烷溶剂中在８℃～１２℃的温度下进行生成３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基－５，２”，４”－三（三甲基硅基）乙亚胺庆大霉素Ｃ↓［１ａ］的Ｎ－烷基化反应；接着再与硼氢化钾发生生成３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基－５，２”，４”－三（三甲基硅基）－１－Ｎ－乙基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］的还原反应，直至反应完全； ③用ＮａＯＨ溶液水解步骤②得到的３，２＇，６＇－三－Ｎ－乙酰基－５，２”，４”－三（三甲基硅基）－１－Ｎ－乙基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］得到１－Ｎ－乙基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］的水解液； ④对步骤③得到的１－Ｎ－乙基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］水解液进行后处理得到１－Ｎ－乙基庆大霉素Ｃ↓［１ａ］成品。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：封成军，李兴刚，胡东辉，毕晓明，苏晓春，狄绍炎，
申请(专利权)人：常州方圆制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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