大环内酯物质的结晶与纯化制造技术

提供了一种大环内酯物质例如他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、或依维莫司的结晶和纯化方法，包括步骤：提供大环内酯，与极性溶剂、偶极性非质子溶剂，或烃溶剂的混合物，ｐＨ值在７或７以上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 专利
本专利技术涉及大环内酯物质，特别是他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、匹美克莫司(pimecrolimus)、以及依维莫司(everolimus)的结晶与纯化。相关申请本申请要求以下提交日的美国临时专利申请的优先权2003年10月20日提交的序列号为No.60/512887的美国临时专利申请，2003年4月9日提交的序列号为No.60/461707的美国临时申请，以及2003年3月31日提交的序列号为No.60/459591的美国临时申请，在此引入其所有内容。专利技术简述本专利技术涉及大环内酯物质，尤其是他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、以及依维莫司的结晶和纯化方法，包括步骤提供以下物质的混合物大环内酯起始物质；极性溶剂，尤其是链烷酸的烷基酯、醇、醚、脂肪酮、脂肪腈的极性溶剂，或者偶极性非质子溶剂；烃溶剂，尤其是无环或有环的脂肪烃或芳烃(例如甲苯)；和水；使pH值为大约7或7以上，优选为大约8或8以上；保持混合物的温度为大约-15℃到大约50℃，优选为大约-5℃到大约40℃，最优选在大约-2℃到大约35℃，时间至少大约1小时，优选为大约48至大约100小时；分离结晶的大环内酯物质。另一方面，本专利技术涉及一种大环内酯物质，尤其是他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、或依维莫司的结晶和纯化方法，包括步骤在极性溶剂中，尤其是链烷酸的烷基酯、醇、醚、脂肪酮、脂肪腈的极性溶剂，或者偶极性非质子溶剂中提供从含大环内酯的生物物质的全培养液萃取物中获得的浓缩残留物；以任何顺序将该溶液与水和烃溶剂，尤其是无环或有环的脂肪烃或芳烃(例如甲苯)相混合，其中pH值为大约7或7以上，尤其为大约8或8以上；保持混合物在结晶温度下持续结晶所需时间；分离结晶的大环内酯物质。另外一方面，本专利技术涉及一种大环内酯物质，尤其是他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、或依维莫司的结晶和纯化方法，包括步骤以任意顺序混合以下物质用疏水性萃取溶剂如乙酸丁酯萃取含大环内酯的生物物质从而获得的溶液经浓缩后得到的浓缩物油；极性溶剂，尤其是链烷酸的烷基酯、醇、醚、脂肪酮、脂肪腈的极性溶剂，或者偶极性非质子溶剂；烃溶剂，尤其是无环或有环的脂肪烃或芳烃(例如甲苯)；和水；其中pH值为大约7或7以上，尤其为8或8以上；使混合物在第一结晶温度下持续第一结晶时间；以及分离结晶的大环内酯物质。在上述的任何一方面中，混合过程可以，但不是必须在第二结晶温度下持续第二结晶时间。专利技术详述在这里与被测量的量结合使用的用语，“大约”指被测量的量变化值，其正如实施或解释该测量、并且以该测量目标和所使用测量设备精度相当的水平进行操作的本领域技术人员可预计到的那样。这里所使用环境温度指的是大约18℃至大约25℃的温度。这里所使用的“RN”指的是由美国OH州Columbus的ChemicalAbstracts Service指定的注册号。本专利技术的方法用于从含大环内酯的起始物质中结晶和纯化大环内酯物质。大环内酯物质是具有一个或多个脱氧糖取代基的多元内酯环。红霉素(erythromycin)、阿奇霉素(azithromycin)以及克拉霉素(clarithromycin)都是具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯物质。大环内酯物质他克莫司(FK 506)和西罗莫司(雷帕霉素)是优选用于实施本专利技术的大环内酯物质。大环内酯物质匹美克莫司(子囊霉素(ascomycin)的33-表氯衍生物，RN＝137071-32-0)和依维莫司(40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素，RN＝159351-69-6)也是优选用于实施本专利技术的大环内酯物质。大环内酯物质典型地是通过发酵过程获得的，尽管也已经知道一些合成的方法。用于实施本专利技术的大环类脂起始物质可来自任何原料。从含大环内酯的生物物质的全发酵液(“全培养液方法”)萃取物中浓缩得到的浓缩残留物可用作本方法的大环内酯起始物质。将疏水性萃取溶剂用于该萃取中以获得待浓缩溶液可得到高效的萃取产量，留下大多数的水溶性杂质，并用一个步骤就可去除菌丝体。在T＞25℃和较小的压力的减压条件下浓缩可以使溶剂具有较高的蒸发速率而大环内酯不会沉淀或分解，并提供用于实施本专利技术的大环内酯起始物质。如美国专利申请10/366266，公开号为U.S.2003/01666924 A1中所述的方法可获得用作实施本专利技术的大环内酯起始物质的浓缩残余物，这里引入其全文作为参考。来自大环内酯生产过程的油性残余物也可以用作大环内酯起始物质。可用作实施本专利技术的大环内酯起始物质原料的优选的含大环内酯生物物质包括含他克莫司的生物物质，特别是利用产他克莫司的微生物发酵获得的发酵液，这些微生物例如筑波链霉菌(Streptomycestsukubaensis)，其新型和变异株系，吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)，和铅青链霉菌(Streptomyces lividans)，如美国专利4894366、5116756、5624842、5496727和5622866中所述，这里全部引入作为参考。含西罗莫司(含雷帕霉素)的生物物质也是优选的含大环内酯的生物物质。西罗莫司(雷帕霉素)可以通过吸水链霉菌，NRRL 5491发酵制得，如美国专利3993749中所述，这里引入作为参考。含匹美克莫司的生物物质和含依维莫司的生物物质也是优选用在实施本专利技术方法的含大环内酯的生物物质。含子囊霉素的生物物质也是优选用于实施本专利技术的含大环内酯的生物物质。本专利技术的方法中尤其可采用极性溶剂、烃溶剂和碱(碱)。极性溶剂为有机化合物，在环境温度下通常为液态，其可以溶解大环内酯，尤其是他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司或依维莫司。可用于本专利技术的极性溶剂包括酯、醇、脂肪腈、无环或有环的脂肪醚、脂肪酮，或者偶极性非质子溶剂。可用于本专利技术的酯具有通式R1-C(O)O-R2，其中R1为H或直链或支链的C1-6烷基，R2为直链或支链的C1-6烷基。且举几种酯的例子，包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、和甲酸异丁酯。可用于本专利技术的醇(链烷醇、乙二醇类、芳香醇类)且举几种，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、戊醇、和苯甲醇。可用于本专利技术的脂肪酮具有通式R1-C(O)-R2，其中R1和R2分别为直链或支链的烷基，各具有1至4个碳原子。且举三种脂肪酮的例子，包括丙酮、丁酮(Methyl Ethyl Ketone)、和甲基异丁酮。可用于本专利技术的脂肪腈例子且举三种，包括乙腈、丙腈和丁腈。可用于本专利技术的醚包括无环和有环的脂肪醚。无环脂肪醚具有通式R1-O-R2，其中R1和R2定义如上。无环脂肪醚的例子且举几种，包括二乙醚、二正丙醚、乙基正丙醚。可用于本专利技术的有环脂肪醚的例子有四氢呋喃和二噁烷类。偶极性非质子溶剂对本领域技术人员是公知的。二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、acatamide、二噁烷和二氧五环(dioxalane)都是可用于本专利技术的偶极性非质子溶剂的实例。烃溶剂为有机化合物，在环境温度下通常为液态，其是大环内酯的不良溶剂。烃溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法，包括步骤：ａ）混合大环内酯起始物质、极性溶剂、烃溶剂和水，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的ｐＨ值至少约为７，ｂ）使所述混合物保持至少１小时，从而形成富大环内酯相，从 该相结晶出大环内酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-3-31 60/459,591;US 2003-4-9 60/461,707;US 书(按照条约第19条的修改)1.从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法，包括步骤a)混合大环内酯起始物质、极性溶剂、烃溶剂和水，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值至少约为7，b)使所述混合物保持至少1小时，从而形成富大环内酯相，从该相结晶出大环内酯。2.权利要求1所述的方法，进一步包括分离结晶的大环内酯的步骤。3.权利要求1所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-15℃至大约50℃的温度下。4.权利要求3所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-5℃至大约40℃的温度下。5.权利要求4所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-2℃至大约35℃的温度下。6.权利要求1所述的方法，其中步骤b的混合物保持48至100小时。7.权利要求1所述的方法，其中所述极性溶剂选自醇、酯、腈和醚。8.权利要求7所述的方法，其中所述极性溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、二异丙醚、二甲基甲酰胺，和二甲基乙酰胺。9.权利要求8所述的方法，其中所述极性溶剂为乙酸乙酯。10.权利要求l所述的方法，其中所述烃溶剂选自正己烷、正庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯，和二甲苯。11.权利要求10所述的方法，其中所述烃溶剂为正己烷。12.权利要求1所述的方法，其中所述富水相的pH值在大约8或8以上。13.权利要求l所述的方法，其中所述水包括选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、Et3N、二乙胺和嘧啶的碱。14.权利要求1所述的方法，其中所述大环内酯选自他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、依维莫司和子囊霉素。15.从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法，包括步骤a)在极性溶剂中将来自于含大环内酯生物物质的全培养液萃取物中的浓缩残余物与烃溶剂和水混合，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值至少约为7，b)使所述混合物保持至少1小时，从而形成富大环内酯相，从该相结晶出大环内酯。16.权利要求15所述的方法，进一步包括分离结晶的大环内酯的步骤。17.权利要求15所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-15℃至大约50℃的温度下。18.权利要求17所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-5℃至大约40℃的温度下。19.权利要求18所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-2℃至大约35℃的温度下。20.权利要求15所述的方法，其中步骤b的混合物保持48至100小时。21.权利要求15所述的方法，其中所述极性溶剂选自醇、酯、腈和醚。22.权利要求21所述的方法，其中所述极性溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、二异丙醚、二甲基甲酰胺，和二甲基乙酰胺。23.权利要求22所述的方法，其中所述极性溶剂为乙酸乙酯。24.权利要求15所述的方法，其中所述烃溶剂选自正己烷、正庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯，和二甲苯。25.权利要求24所述的方法，其中所述烃溶剂为正己烷。26.权利要求15所述的方法，其中所述富水相的pH值在大约8或8以上。27.权利要求15所述的方法，其中所述水包括选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、Et3N、二乙胺和嘧啶的碱。28.权利要求15所述的方法，其中所述大环内酯选自他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、依维莫司和子囊霉素。29.从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法，包括步骤a)在大约20℃至大约25℃的温度下混合大环内酯起始物质、乙酸乙酯、正己烷和选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、(C2H5)3N、二乙胺和嘧啶的碱的水溶液，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值＞约7，b)使所述混合物在大约20℃至大约25℃的温度下保持至少1小时，从而形成富大环内酯相，从该相结晶出大环内酯，c)使所述混合物在大约0℃至大约20℃的温度下保持至少1小时，以及d)回收结晶的大环内酯。30.权利要求29所述的方法，其中所述大环内酯选自他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、依维莫司和子囊霉素。31.权利要求29所述的方法，其中所述富水相的pH值在大约8或8以上。32.从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法，包括步骤a)在大约20℃至大约25℃的温度下在乙酸乙酯、正己烷和选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、(C2H5)3N、二乙胺和嘧啶的碱的水溶液中混合来自于含大环内酯生物物质的全培养液萃取物的浓缩残余物，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值＞约7，b)使所述混合物在大约20℃至大约25℃的温度下保持至少1小时，从而形成富大环内酯相，从该相结晶出大环内酯，c)使所述混合物在大约0℃至大约20℃的温度下保持至少1小时，以及d)回收结晶的大环内酯。33.权利要求32所述的方法，其中所述大环内酯选自他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、依维莫司和子囊霉素。34.权利要求32所述的方法，其中所述富水相的pH值在大约8以上。35.在从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法中，所述步骤混合大环内酯起始物质、极性溶剂、烃溶剂和水，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值至少约为7。36.在极性溶剂中从来自于含大环内酯生物物质的全培养液萃取物的浓缩残余物来结晶大环内酯的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：V克里，A索尔瓦西，
申请(专利权)人：特瓦药厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]