本发明专利技术提供了用于口服施用以治疗受感染患者的乙肝病毒感染的药物组合物，其包含２－氨基－９－［２－［双（２，２，２－三氟乙氧基）膦酰甲氧基］乙基］－６－（４－甲氧基苯基硫代）嘌呤（ＬＹ５８２５６３）。所述组合物是单位剂量形式，每单位剂量包含大约２．５至２０ｍｇ的嘌呤。所述组合物适于口服施用，优选片剂或胶囊形式，可以单剂量或多剂量施用，条件是嘌呤的总日剂量为每患者每天大约２．５ｍｇ－２０ｍｇ。这些组合物对降低慢性ＨＢＶ感染的人类患者的血浆ＨＢＶ ＤＮＡ水平，或者缓解由乙肝病毒引起的症状、指标或紊乱特别有利。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请要求获得如下美国临时专利申请的优先权60/338,242，递交日2001年12月7日；60/372,013，递交日2002年4月11日；和60/381,123，递交日2002年5月16日；所有这些文件都在此完整引用作为参考。
技术介绍
专利
本专利技术是关于利用2-氨基-9-乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤(LY582563)来治疗人患者中乙肝病毒感染的一种新的剂量和给药方案。本专利技术对于降低感染乙肝表达的患者血浆中乙肝病毒核酸(HBV DNA)水平，改善人类中乙肝病毒感染而引起的症状、指标、或者机能紊乱有特别的疗效。相关技术的描述乙肝是一种潜在致命性的肝脏疾病，由乙肝病毒感染引起，该病毒是肝脱氧核糖核酸病毒科家族中的一种部分双链DNA病毒。据估计世界上有三亿五千万慢性乙肝病毒感染者，并且每年因乙肝导致肝硬化或者肝癌而死亡的人大约有一百万。乙肝病毒是一种嗜肝病毒，它能在肝脏复制，导致急性和慢性肝疾病，包括肝纤维化、肝硬化、炎性肝脏疾病和肝癌等疾病。这些疾病都能导致某些病人的死亡(W.K.Joklil，Virology，Third Edition，Appleton & Lange，Norwalk，Connecticut，1988)。乙肝病毒是一种血液传播病原体，由接触乙肝病毒感染者的体液而得以传播，其传播方式类似于人免疫缺陷病毒(HIV)。然而，乙肝病毒比HIV的传染力更强。尽管有效的疫苗已经在临床得到使用，但它们对那些已经感染乙肝病毒的患者没有任何医疗价值。据估计15％到20％的慢性乙肝病人将发展成为肝硬化或者其它的慢性疾病。对于代偿性肝硬化的病人，在五年之内的存活率为84％，十年之内为68％。对于失代偿性肝硬化的病人，五年之内的存活率仅仅为14％(Lok等，肝脏学，2001，341225-1241)。α-干扰素疗法成功应用于慢性乙肝治疗已经有一段时间了。然而，它对病人的有效率低于40％，并且伴有剂量限制副作用，例如流感样病症，体重减轻，精神抑郁和细胞减少等症状。拉米夫定(Lamivudine)和阿德福韦(adefovir)是目前发展中的用于治疗乙肝的两种新化合物。但不幸的是，已经观察到用药四年以后高达70％的病人体内出现拉米夫定耐药病毒。因此寻找一种改进的和高效的抗乙肝病毒疗法是必需的，并且是迫切的(Locarnini等，抗病毒化学和化学疗法，1996，7(2)53-64)。LY582563{2-氨基-9-乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代(thio))嘌呤}是近来发现的一种膦酸酯(phosphonate)核苷酸类似物(见美国专利5,840,716)，它作为一种抗乙肝病毒制剂的研究目前正在发展中。LY582563是9-腺嘌呤(PMEA；即阿德福韦)的一种衍生物，其口服吸收和抗病毒活性提高了。体外试验已经证明LY582563具有比拉米夫定或阿德福韦更高的抗乙肝病毒活性。尽管利用LY582563治疗乙肝病毒患者的一些有益疗效已为人所知，但优化该药剂的治疗方案具有重要的临床应用价值。专利技术简介相应于此，本专利技术涉及包含LY582563的新的药物组合物，以及治疗人群中乙肝病毒感染的新方法，包括利用LY582563治疗乙肝患者的优化给药方案。因此，第一个方面，本专利技术提供了一种以剂量单位形式口服给药的药用组合物，其中包括每剂量单位包含大约2.5-20mg的2-氨基-9-乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。组合物的剂型可以是片剂或胶囊，其中每剂量单位中嘌呤的含量为大约2.5mg，5mg，10mg，15mg或者20mg，或者每剂量单位的含量为大约5-10mg，大约7.5-10mg。在每一方案中，范围的上限可扩大到每剂量单位大约12mg或12.5mg。另一方面，本专利技术提供{2-氨基-9-乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤}在制备一种药剂中的用途，其中所述药剂可治疗乙肝病毒感染的患者，其中所述药剂适于口服施用，以及所述药剂以剂量单位形式存在，其中每剂量单位包含约2.5-20mg所述嘌呤。该药剂的剂型可以是片剂或胶囊，每剂量单位中嘌呤的含量为大约2.5mg，5mg，10mg，15mg或者20mg，或者每剂量单位的含量为大约5-10mg或大约7.5-10mg。在每一方案中，范围的上限可扩大到每剂量单位大约12mg或12.5mg。另一方面，本专利技术提供了一种治疗乙肝病毒感染的人类患者的新方法，其中包含每天给所述病人服用总剂量为大约2.5-20mg的所述{2-氨基-9-乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤}。在该方法中，所述嘌呤可以连续给病人服用一段时间，直到病人血浆中乙肝病毒核酸水平同未给药前相比降低时为止。优选地，上述病人血清中乙肝病毒核酸水平与给药前相比降低至至少大约104拷贝/毫升。此外，该嘌呤也可给药一段时间直至治愈或改善由乙肝病毒引起的症状、指标或机能紊乱，例如肝纤维化、肝硬化、炎性肝脏疾病或者肝癌等疾病。在前述的任何方法中，所述嘌呤可以药用口服组合物方式给药，比如片剂或者胶囊的形式。而且，所述嘌呤服用的时间可以是几天，几周，几个月或者几年；并且，该嘌呤每天用药总量可以为大约2.5mg，5mg，10mg，15mg或者20mg，或者每天用药总量为大约5-10mg或大约7.5-10mg。在每一方案中，范围的上限可扩大到每天大约12mg或12.5mg。每天所服剂量的嘌呤可以一次给药，或者分多次给药。本专利技术进一步的应用范围通过下面详细的说明将变得更加明朗。然而，需要指出的是这些详述和实施例尽管阐释了本专利技术的优选实施方案，但其目的仅仅是解释，因为在本专利技术主旨和范围内的变化和修饰对于本领域的技术人员在看过此详述后将显而易见。附图简述以下详述结合附图，将会对本专利技术的上述和其它方面作出更好的解释，但所有这些仅仅是解释，不应理解为对本专利技术的限制。附图说明图1是用标准差线条表示的体内HBV DNA的平均对数变化情况(BID(一天两次)组)。图2是用标准差线条(bar)表示的体内HBV DNA的平均对数变化情况(QD(一天四次)组)。图3是用平均和标准差线条表明第29天时体内HBV DNA的对数变化情况的离散图。图中空心的图注，即正方形，三角形等图注，代表个体病人的数据点。这些显示了不同日剂量的数据柱图之间的差异，尽管这并非必要，因为柱图是有显著差异的。图中实心的图注代表平均数。线条的外围界限代表从平均数中得出的标准差。图4用拟合Emax模式反映总日剂量(TDD)治疗下第29天时HBVDNA的对数值变化。图5用拟合Emax模式反映总日剂量(TDD)治疗期间的最大HBVDNA对数变化。图6用拟合Emax模式反映总日剂量(TDD)治疗下首剂后HBV DNA对数变化曲线下的区域面积(AUC)。专利技术详述接下来关于本专利技术的详述是给实施本专利技术的技术人员提供帮助。即便如此，以下详述不应理解为对本专利技术的过度限制，因为本领域的技术人员可以对此处所述的实施方案进行修饰和变化而不背离本专利技术的主旨和范围。在这里引用的每篇文献的内容都完整引用作为参考。目前对慢性乙肝病毒感染治疗方案的选择在数量上和临床应用方面都非常有限，其原因是耐受性问题和耐药变异株的出现。LY582563，其结构如下所示，是一本文档来自技高网...
【技术保护点】
以剂量单位形式口服施用的药物组合物，其中包含：每剂量单位大约２．５－２０ｍｇ的２－氨基－９－［２－［双（２，２，２－三氟乙氧基）膦酰甲氧基］乙基］－６－（４－甲氧基苯基硫代）嘌呤，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SD维塞，
申请(专利权)人：三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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