哌啶衍生物，制备它们的方法，它们作为治疗剂的用途和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物，其中各基团如本申请中所定义；本发明专利技术涉及制备所述化合物的方法；并且涉及所述化合物在治疗趋化因子（如ＣＣＲ３）介导的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有药物活性的新N-节基-哌啶衍生物、用于制备这些衍生 物的方法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的 用途。
技术介绍
在WO 01/14333中披露了具有药物活性的N-千基哌啶衍生物。本专利技术化合物是有效的CCR3拮抗剂并且是有利的，这是因为它们具 有高水平的代谢稳定性，正如它们的固有清除率(intrinsic clearance)所显示 的那样。药物活性成分的固有清除率预示了活性成分如何快速地从哺乳动 物体内清除，即，它是单位时间内从体内清除(或由体内代谢)的活性成分的 量的预测器(predictor)。趋化因子是趋化细胞因子，其由多种细胞释放，以将巨噬细胞、T细 胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞引至炎症部位，并且 还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。趋化因子在多种疾病和病症的免疫 和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变应性疾病， 以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的 小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半 胱氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家 族Cys-X-Cys(C-X-C,或oc)和Cys-Cys(C-C，或(3)。根据NH-附近的半胱氨 酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列相似性来区分这两个家族。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化 剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强 效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白l-3(MCP-l， MCP-2和MCP-3)， RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白la和1(3(MIP-loc和MIP-lf3)。研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这 些受体被称为CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCRIO、 CXCR1、 CXCR2、 CXCR3和CXCR4。 由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和病症，因此这 些受体代表了良好的药物开发目标。已知病毒感染会引起肺炎。实验表明普通感冒会增加气道中嗜酸细胞活化趋化因子粘膜分泌。将嗜酸细胞活化趋化因子滴注到鼻腔会产生类似 于普通感冒的一些体征和症状(参见Greiff L等人，Allergy (1999) 1)1204-8 和 Kawaguchi M等人，Int. Arch. Allergy Immunol. (2000)122 S1 44 )。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)化合物或其药用盐其中Ar)为苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任一个任选被氯、氟、曱基或 CF;取代；R'和R^独立为氢或曱基； X为CHz或CH(CH3);A一为苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡 啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、5-苯基氨基-1,3,4-°恶 二唑基或3-吡啶基-l,2，4-口恶二唑基；其中Ai"2被C02R,、四唑基、(CH2)mR3、 CH2CH(CH3)R4、 CH2C(CH3)2R5 、 0(CH2)kR6或S(CH2)qR7取代；以及A一任选地又被一个或多个选自以下的取代基取代卣素、羟基、硝基、 S(0),.(C,.6烷基)、S(0)2NH2、 S(0)2NH(Q-6烷基)、S(0)2N(C,.6烷基)2、丽2、NH(C,—6烷基)、N(d-6烷基)2、氰基、Cw烷基、C,—6烷氧基、C(0)NH2、 C(0)NH(C卜6烷基)、C(0)N(C,-6烷基)2、 C02H、 C02(d.6坑基)、NHC(0)(C,—6 烷基)、NHS(0)2(C,-6烷基)、C(O)(Cw烷基)、CF3或OCF3;其中烷基或烷氧 基任选被NRSj^取代；R3、 R4、 R5、 116和117独立为C02R^或四唑基；R8和R9独立为氢或CM烷基，或R8和R9与它们相连的氮一起形成环(例 如氮杂蕈(azepine)、吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperdine)、吗啉或艰。秦)，所述环任选在远端氮(distal nitrogen)上被CM烷基取代；R，和RM虫立为氢、C,-6烷基或苯基(CM烷基)；其中所述苯基任选被以 下基团取代卣素、羟基、硝基、S(0)t(C,-4烷基)、S(0)2NH2、 S(0)2NH(CM 烷基)、S(0)2N(CM烷基)2、氰基、CM烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、 C(0)NH(C,—4 烷基)、C(0)N(C,-4烷基)2、 C02H、 C02(CM烷基)、NHC(0)(CM烷基)、 NHS(0)2(CM烷基)、C(0)(C,-4烷基)、CF3或OCF3;或每个C02R，或C02R"虫立为(C(V)pRP+,其中RP+为单价阳离子(例如 碱金属阳离子)或两个羧酸根可与二价阳离子(例如碱土金属阳离子)配位；或每个四唑基独立为(四唑基g—)Rg+ ，其中Rg+为单价阳离子(例如碱金 属阳离子)或两个四唑分子可与二价阳离子(例如碱土金属阳离子)配位；r和t独立为0、 1或2;m、 k牙口 q3虫立为1、 2或3。本专利技术的某些化合物可以以不同的异构形式(例如对映异构体、非对映 异构体、几何异构体或互变异构体)存在。本专利技术涵盖所有这些异构体和这 些异构体的任意比例的混合物。本专利技术的化合物可以是两性离子的，所有这些两性离子都在本专利技术的 范围内。合适的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、乙酸盐、双乙酸盐(diacetate)、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、曱磺酸盐、苯磺酸盐或对曱苯磺酸盐。碱金属阳离子例如为钠离子或钾离子，碱土金属阳离子例如为镁离子或钙离子。本专利技术的化合物可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在，本专利技术涵盖所有这些溶剂化物。卤素包括氟、氯、溴和碘。卣素例如为氟或氯。烷基为直链或支链，例如为曱基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。 在一个具体方面，本专利技术提供了下述的化合物其中A一为任选被氟、 氯或曱基取代(例如被一个、两个或三个相同的或不同的基团取代)的苯基。在另一方面，本专利技术提供了下述的化合物，其中A—为例如3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-曱基-4-氯苯基、2-曱基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯-3-甲基苯基或3,4-二氯-2-曱基苯基。在另一方面，本专利技术提供了式(I)化合物，其中A一为如上述被取代的苯基或吡啶基。在另一方面，Ar2为如上述被取代的苯基。在又一方面，Ar2为如上述被取代的吡啶基。在另一方面，本专利技术提供了式(I)化合物，其中A一被C02R，或四唑基取代(其中R，为氢或C，—4烷基)，并且任选地又被以下基团取代卣素、羟基、C,—4烷基、CF3、 C,—4烷氧基、S(0)2NH2、 NH2或CH2(吗啉-4基)。 在又一方面，本专利技术提供了式(I)化合物，其中Ri和R"都为氢。 在另本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药用盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ａｒ↑［１］为苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任一个任选被氯、氟、甲基或ＣＦ↓［３］取代；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为氢或甲基；　Ｘ为ＣＨ↓［２］或ＣＨ（ＣＨ↓［３］）；　Ａｒ↑［２］为苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、５－苯基氨基－１，３，４－噁二唑基或３－吡啶基－１，２，４－噁二唑基；　其中Ａｒ↑［２］被ＣＯ↓［２］Ｒ’、四唑基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↑［３］、ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）Ｒ↑［４］、ＣＨ↓［２］Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｒ↑［５］、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］Ｒ↑［６］或Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｒ↑［７］取代；以及　Ａｒ↑［２］任选地又被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、羟基、硝基、Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］（Ｃ↓［１－６］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＣＦ↓［３］或ＯＣＦ↓［３］；其中烷基或烷氧基任选被ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］取代；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立为ＣＯ↓［２］Ｒ↑［＊］或四唑基；　Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立为氢或Ｃ↓［１－４］烷基，或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］与它们相连的氮一起形成环（例如氮杂＊、吡咯烷、哌啶、高哌啶、吗啉或哌嗪），所述环任选在远端氮上被Ｃ↓［１－４］烷基取代；　Ｒ’和Ｒ↑［＊］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基（Ｃ↓［１－４］烷基）；其中所述苯基任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｎ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得凯奇，马克弗伯，托比亚斯莫切尔，马修佩里，布赖恩斯普林索普，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]