具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪制造技术

具有血管生成抑制活性的通式（Ｉ）的取代的吡啶和哒嗪，其中含有Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、和Ｌ的环是苯基或含氮杂环；基团Ｘ和Ｙ可以是任意所定义的连接基团；Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］可以是所定义的独立的取代基，或者可以一起是所定义的环桥基；环Ｊ可以是芳基、吡啶基、或环烷基；且Ｇ可以是任意所定义的取代基。本申请还公开了含有这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗患有特征是异常血管生成或高渗透过程的病症的哺乳动物的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及小分子杂环药物，更具体来说，涉及具有血管生成抑制活性的取代的吡啶和哒嗪。
技术介绍
血管发生涉及由内皮细胞前体或成血管细胞重新形成血管。胚胎中的第一个血管结构是通过血管发生形成的。血管生成涉及从现存的血管发展毛细血管，并且是器官例如脑和肾形成血管的主要机制。虽然血管发生局限于胚胎发育，但是血管生成可在成人中发生，例如在妊娠、女性周期、或伤口愈合期间发生。在胚胎发育和某些血管生成依赖性疾病中，血管生成和血管发生的主要调质是血管内皮生长因子(VEGF；还称为血管渗透因子，VPF)。VEGF代表一族由可变RNA剪接产生、并以同源二聚体形式存在的促细胞分裂原同种型。VEGF KDR受体对于血管内皮细胞有高度特异性(关于综述参见Farrara等人.Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等人.FASEB J.1999，13，9)。VEGF表达是由低氧(Shweiki等人.Nature 1992，359，843)以及多种不同的细胞因子和生长因子例如白介素-1、白介素-6、表皮生长因子和转化生长因子-α与-β诱导的。迄今为止，已有报道，VEGF和VEGF族成员能结合三种跨膜受体酪氨酸激酶中的一种或多种(Mustonen等人.J.Cell.Biol.，1995，129，895)、VEGF受体-1(还称为flt-1(fms-样酪氨酸激酶-1))；VEGFR-2(还称为含有激酶插入结构域的受体(KDR)，称为胎肝激酶-1(flk-1)的KDR的鼠类似物)；和VEGFR-3(还称为flt-4)。据表明KDR和flt-1具有不同的信号传导特征(Waltenberger等人.J.Biol.Chem.1994，269，26988；Park等人.Oncogene 1995，10，135)。因此，在完整细胞中KDR经受强的配体依赖性酪氨酸磷酸化，而flt-1表现出弱的反应。因此，对于诱导完全范围的VEGF-介导的生物反应来说，与KDR结合是必须的。在体内，VEGF在血管发生中起着关键作用，并诱导血管生成和血管渗透。失控的VEGF表达将导致特征是异常血管生成和/或高渗透过程的多种疾病。因此，控制VEGF-介导的信号传导级联将提供有用的控制异常血管生成和/或高渗透过程的方法。血管生成被认为是超过约1-2mm的肿瘤生长的绝对必备条件。在小于该限度的肿瘤中，氧和营养物可通过扩散供给细胞。然而，当达到一定尺寸时，每个肿瘤为了继续生长都要依赖血管生成。在低氧区域内的肿瘤发生细胞通过刺激VEGF生成而起反应，这引发静息内皮细胞的激活来刺激新的血管形成(Shweiki等人.Proc.Nat’1.Acad.Sci.，1995，92，768)。此外，在没有任何血管生成的肿瘤区域中的VEGF生成可通过ras信号传导途径来进行(Grugel等人.J.Biol.Chem.，1995，270，25915；Rak等人.Cancer Res.1995，55，4575)。原位杂交实验已证实了在多种人肿瘤中VEGF mRNA被严重地上调，这些肿瘤包括肺癌(Mattern等人.Br.J.Cancer 1996，73，931)、甲状腺癌(Viglietto等人.Oncogene 1995，11，1569)、乳腺癌(Brown等人.Human Pathol.1995，26，86)、胃肠道癌(Brown等人.Cancer Res.1993，53，4727；Suzuki等人.Cancer Res.1996，56，3004)、肾和膀胱癌(Brown等人.Am.J.Pathol.1993，1431，1255)、卵巢癌(Olson等人.Cancer Res.1994，54，1255)、和子宫颈癌(Guidi等人.J.Nat’l Cancer Inst.1995，87，12137)，以及血管肉瘤(Hashimoto等人.Lab.Invest.1995，73，859)和几种颅内肿瘤(Plate等人.Nature 1992，359，845；Phillips等人.Int.J.Oncol.1993，2，913；Berkman等人.J.Clin.Invest.，1993，91，153)。据表明，中和KDR的单克隆抗体能有效地阻断肿瘤血管生成(Kim等人.Nature 1993，362，841；Rockwell等人.Mol.Cell.Differ.1995，3，315)。过度表达VEGF，例如在极度低氧条件下过度表达VEGF可导致眼睛内血管生成，导致血管过度增殖，最终导致失明。已经在多种视网膜病中观察到了一系列这样的事件，包括糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜-静脉堵塞、早熟性视网膜病(Aiello等人.New Engl.J.Med.1994，331，1480；Peer等人.Lab.Invest.1995，72，638)、和老年黄斑变性(AMD；参见Lopez等人.Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)。在类风湿性关节炎(RA)中，血管翳的生长可通过产生血管生成因子来介导。在RA患者的滑液中，免疫反应性VEGF的水平很高，而在患有其它形式的伴有退化性关节病的关节炎的患者的滑液中，VEGF水平很低(Koch等人.J.Immunol.1994，152，4149)。据表明，在大鼠胶原关节炎模型中，血管生成抑制剂AGM-170能预防关节的新血管形成(Peacock等人.J.Exper.Med.1992，175，1135)。在患牛皮癣的皮肤，以及与表皮下水疱形成有关的大疱性疾病例如大疱性类天疱疮、多形性红斑、疱疹样皮炎中也发现了VEGF表达增加(Brown等人.J.Invest.Dermatol.1995，104，744)。因为抑制KDR信号传导将导致抑制VEGF-介导的血管生成和渗透性，KDR抑制剂可用于治疗特征是异常血管生成和/或高渗透过程的疾病，包括上述疾病。在结构上类似于本申请化合物的酞嗪和其它稠合哒嗪的实例公开在下列专利或专利申请中WO 9835958(Novartis)、US 5849741、US 3753988、US 3478028和JP 03106875。涉及酞嗪的其它文献有El-Feky，S.A.，Bayoumy，B.E.，和Abd El-Sami，Z.K.，Egypt.J.Chem.(1991)，Volume Data 1990，33(2)，189-197；Duhault，J.，Gonnard，P.，和Fenard，S.，Bull.Soc.Chim.Biol.，(1967)，49(2)，177-190；和Holava，H.M.和Jr，Partyka，R.A.，J.Med.Chem.，(1969)，12，555-556。本专利技术化合物与在上述各篇文献中描述的化合物不同，并且只有Novartis出版物描述了用作血管生成抑制剂的这样的化合物。如上所述，抑制血管生成的化合物在多种不同病症的治疗中有应用价值，并因此是可取的。这样的物质是本专利技术主题。专利技术概述在其最广的方面，本专利技术涉及三组化合物、或其可药用盐或前药，其中每组化合物与其它组化合物在范围上有重叠。在每组化合物中，化合物的通式是相同的，但是应当注意，在每组中本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下所示通式的化合物＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成含有两个Ｔ↑［２］和一个Ｔ↑［３］的桥基，所述桥基与其所连接的环一起形成下列结构所示的二环＊＊＊其中每个Ｔ↑［２］独立地代表Ｎ、ＣＨ、或ＣＧ↑［１］；且 Ｔ↑［３］代表Ｓ、Ｏ、ＣＲ↑［４］Ｇ↑［１］、Ｃ（Ｒ↑［４］）↓［２］、或ＮＲ↑［３］；其中Ｇ↑［１］是独立地选自下列的取代基：.－Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］；.－ＮＲ↑［３］ＣＯＲ↑［６］；.卤素；.烷基；.环烷 基；.低级链烯基；.低级环烯基；.卤素取代的烷基；.氨基取代的烷基；.Ｎ－低级烷基氨基取代的烷基；.Ｎ，Ｎ－二低级烷基氨基取代的烷基；.Ｎ－低级链烷酰基氨基取代的烷基；.羟基取代的烷基；.氰基取代的烷基； .羧基取代的烷基；.低级烷氧基羰基取代的烷基；.苯基低级烷氧基羰基取代的烷基；.卤素取代的烷基氨基；.氨基取代的烷基氨基；.Ｎ－低级烷基氨基取代的烷基氨基；.Ｎ，Ｎ－二低级烷基氨基取代的烷基氨基；.Ｎ－低级链 烷酰基氨基取代的烷基氨基；.羟基取代的烷基氨基；.氰基取代的烷基氨基；.羧基取代的烷基氨基；.低级烷氧基羰基取代的烷基氨基；.苯基低级烷氧基羰基取代的烷基氨基；.－ＯＲ↑［６］；.－ＳＲ↑［６］；.－Ｓ（Ｏ） Ｒ↑［６］；.－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］；.卤代低级烷氧基；.卤代低级烷硫基；.卤代低级烷基磺酰基；.－ＯＣＯＲ↑［６］；.－ＣＯＲ↑［６］；.－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］；.－ＣＯＮ（Ｒ↑［６］）↓［２］； .－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［３］；.－ＮＯ↓［２］；.－ＣＮ；.脒基；.胍基；.磺基；.－Ｂ（ＯＨ）↓［２］；.任选取代的芳基；.任选取代的杂芳基；.任选取代的饱和杂环基；.任选取代的饱和杂环基烷基； .任选取代的部分不饱和杂环基；.任选取代的部分不饱和杂环基烷基；.－ＯＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］；.任选取代的杂芳基烷基；.任选取代的杂芳氧基；.－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（任选取代的杂芳基）；.任选取代的杂芳基烷氧基；. －Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（任选取代的杂芳基烷基）；.－ＣＨＯ；.－ＯＣＯＮ（Ｒ↑［６］）↓［２］；.－ＮＲ↑［３］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］；.－ＮＲ↑［３］ＣＯＮ（Ｒ↑［６］）↓［２］；Ｒ↑［３］...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP杜马斯，TK乔，HCE克吕恩德，W李，D纳加拉斯纳姆，RN西布利，N苏，SJ博尔，JA迪克松，
申请(专利权)人：拜尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]