作为钠通道阻滞剂的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中Ｈｅｔ和Ｒ＃－［５］－Ｒ＃－［８］如说明书中所述。本发明专利技术还涉及式（Ｉ）化合物用于治疗全身性和局部缺血后的神经元损失、治疗或预防神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化（ＡＬＳ）和治疗、预防或改善急性疼痛或慢性疼痛、用作抗耳鸣药、抗惊厥药、抗躁狂抑郁药、局部麻醉药、抗心律失常药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利
本专利技术属于药物化学领域。具体地讲，本专利技术涉及芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物，并且发现这些化合物是抗惊厥药并可用作钠(Na+)通道阻滞剂。最近证实，Na+通道阻滞剂例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血动物模型中具有神经保护作用，并且已进入临床试验(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther269854-859(1994)；Brown等，British J.Pharmacol.1151425-1432(1995))。Na+通道阻滞剂的神经保护活性是由于其可以在缺血过程中通过抑制兴奋毒性氨基酸神经递质谷氨酸的释放而有效地降低细胞外谷氨酸盐的浓度。研究证实，与谷氨酸受体拮抗剂不同，Na+通道阻滞剂可以预防对哺乳动物白质的缺氧损伤(Stys等，J.Neurosci.12430-439(1992))。因此，它们可对治疗某些类型的休克或对于白质束的损伤占主要地位的神经元创伤提供益处。Na+通道阻滞剂的临床应用的另一个例子是利鲁唑。已证实该药物可以延长一部分ALS患者的存活时间(Bensim等，New Engl.J.Med330585-591(1994))，随后被FDA批准用于治疗ALS。除上述临床应用外，卡马西平、利多卡因和苯妥英有时还用于治疗神经病性疼痛，例如三叉神经痛、糖尿病性神经病和其它形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16309-316(1995))，卡马西平和拉莫三嗪曾被用于治疗躁狂抑郁(Denicott等，J.Clin.Psychiatry 5570-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鸣之间的许多相似性(Moller，A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28271-275(1987))，有人提出应将耳鸣看作是慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.2012-18(1999))。确实，已证实利多卡因和卡马西平在治疗耳鸣中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。已经证实，在电压敏感型Na+通道上至少存在5至6个可与神经毒素特异性结合的位点(Catterall，W.A.，Science 24250-61(1988))。研究还表明，治疗性的抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药(它们的作用是通过Na+通道介导的)是通过与Na+通道的细胞内一侧相互作用而发挥其作用，并且可以变构抑制与神经毒性受体位点2的相互作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。Cocco，M.T.；Maccioni，A.；Plumitallo，A.；Farmaco Ed.Sci.；401985；272-284记载了以下两种化合物 在Stefancich，G.等，Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)323273-280(1990)中记载了用作抗真菌剂的其它芳基取代的杂环。在附录A中描述了这些化合物。式I化合物以前从未用于在哺乳动物中治疗对阻断钠通道反应的疾病。专利技术概述本专利技术涉及式I所示的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物可以用作钠(Na+)通道阻滞剂这一发现。本专利技术还涉及在钠通道活性过强的哺乳动物中治疗对于阻断所述钠通道有反应之疾病的方法，该方法包括施用有效量的本文中所描述的式I化合物。另一方面，本专利技术提供了治疗、预防或改善全身性和局部缺血后的神经元损失；治疗、预防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神经病性疼痛；治疗、预防或改善惊厥和神经变性疾病；治疗、预防或改善躁狂抑郁；用作局部麻醉药、抗心律失常药以及治疗耳鸣的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用式I化合物。另一方面，本专利技术涉及式I化合物作为钠通道阻滞剂的用途。本专利技术还涉及式I化合物用于治疗全身性和局部缺血后的神经元损伤、用于治疗或预防神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)、用于治疗耳鸣、用作抗躁狂抑郁药、局部麻醉药、抗心律失常药、抗惊厥药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病和用于治疗疼痛、包括急性和慢性疼痛以及偏头痛的用途。本专利技术的另一方面提供了用于治疗对阻断钠离子通道有响应之疾病的药物组合物，该药物组合物含有有效量的式I化合物和一种或多种可药用载体或稀释剂的混合物。许多用于本专利技术的化合物以前从未报道过。因此，本专利技术还涉及新的式I的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物。此外，本专利技术还涉及3H和14C放射性标记的式I化合物及其作为在其钠通道结合位点上的放射性配体的用途。本专利技术的其它实施方案和优点将在以下描述中进行阐述并且可以从这些描述中变得显而易见，或者可以通过实践本专利技术而理解这些实施方案和优点。通过所附权利要求中具体指出的要素和组合方式，可以实现并达到本专利技术的实施方案和优点。应当理解，以上的一般描述以及下文中的详细描述均是示例性和说明性的，并不是对所要求保护的本专利技术的限制。专利技术详述本专利技术是基于对式I的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物可以用作Na+通道阻滞剂这一发现。基于这一发现，式I化合物可用于治疗对阻断钠离子通道有响应的疾病。可用于本专利技术这一方面的化合物是式I所示的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物 或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中X是O、S、NR9、CH2、NR9C(O)或C(O)NR9之一，其中R9是氢或C1-C10烷基；Het是选自下列的杂芳基 R1选自氢、选择性取代的烷基、选择性取代的杂芳基、C(O)R10、CH2C(O)R10、S(O)R10和SO2R10；R2和R3彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰基；R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、链炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰基氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和烷硫基；R10选自氨基、烷基、链烯基、链炔基、OR11、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和环烷基烷基氨基；R11选自氢、选择性取代的烷基和碱金属。因此，本专利技术涉及治疗、预防或改善全身性和局部缺血后的神经元损失；治疗、预防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神经病性疼痛；治疗、预防或改善惊厥和神经变性疾病；治疗、预防或改善躁狂抑郁；用作局部麻醉药、抗心律失常药和治疗耳鸣的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用式I化合物。本专利技术还涉及新的、具有以上所述的式I结构的化合物，条件是1)当Het是(ii)并且X是O时，则R10不是烷基、芳烷基、芳基或OR11；2)当Het是(i)或(ii)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊ Ⅰ或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＮＲ↓［９］、ＣＨ↓［２］、ＮＲ↓［９］Ｃ（Ｏ）或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［９］之一，其中Ｒ↓［９］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｈｅｔ是选自下列的杂芳基＊ ＊＊Ｒ↓［１］选自氢、选择性取代的烷基、选择性取代的杂芳基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１０］、ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１０］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［１０］和ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］彼此独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、 氰基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰基；Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］彼此独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、链炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰基氨基、酰胺、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基 、羰基酰氨基和烷硫基；Ｒ↓［１０］选自氨基、烷基、链烯基、链炔基、ＯＲ↓［１１］、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、二烷基氨基链烯基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基链炔基和环烷基烷基氨基；Ｒ↓［１１］选自氢、选 择性取代的烷基和碱金属；条件是：１） 当Ｈｅｔ是（ｉｉ）并且Ｘ是Ｏ时，则Ｒ↓［１０］不是烷基、芳烷基、芳基或ＯＲ↓［１１］；２） 当Ｈｅｔ是（ｉ）或（ｉｉ）时，则Ｘ不是ＮＲ↓［９］；３） 当Ｈｅｔ是（ｉｉｉ）时，则Ｘ不是ＣＨ ↓［２］；和４） 当Ｈｅｔ是（ｉｉｉ）并且Ｘ是Ｏ时，则Ｒ↓［１０］不是ＯＲ↓［１１］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D霍根坎普，P努彦，杨吉，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]