作为GLP-1受体激动剂和胰高血糖素拮抗剂的肽及其在药学上的使用方法技术

本发明专利技术提供的多肽既可以作为ＧＬＰ－１受体激动剂，也可作为胰高血糖素拮抗剂。这种多肽可用于治疗２型糖尿病或其他代谢紊乱。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新近鉴定的多肽及这种多肽在治疗上的应用，它可作为GLP-1受体激动剂，也可作为胰高血糖素拮抗剂。更具体地说，本专利技术的多肽可用来刺激胰岛素以葡萄糖依赖方式从β胰细胞中释放，同时减少胰高血糖素介导的葡萄糖从肝中的分泌，因此给患有糖尿病、高血糖病、空腹血糖异常、葡萄糖耐受性异常、前驱糖尿病和肥胖症等代谢紊乱的患者提供了一种治疗选择。
技术介绍
糖尿病的特征是胰岛素分泌异常，患者体内的其它表现是血糖浓度的升高。根据原在性缺陷可以将糖尿病分成两类1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)，当患者体内胰腺缺乏产生胰岛素的β细胞时，便会出现1型糖尿病，而2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)则是在患者β细胞胰岛素分泌异常和/或胰岛素作用发生改变时出现。1型糖尿病目前用胰岛素治疗，而大多数2型糖尿病则用能刺激β细胞作用或增强患者组织对胰岛素敏感性的药剂来治疗。长时间治疗后，几乎有一半2型糖尿病供试者对这些药剂失去应答。因此，必须用胰岛素治疗。目前用来治疗2型糖尿病的药物包括α-葡萄糖苷酶抑制剂(PRECOSE、VOGLIBOSETM和MIGLITOL)、胰岛素致敏剂(例如AvandiaTM、ActosTM和RezulinTM)、胰岛素促泌剂(磺胺尿素类(“SFUs”)和别的作用于K+通道的药剂)和GLUCOPHAGETM(盐酸梅氟明)。α-葡萄糖苷酶抑制剂。α-葡萄糖苷酶抑制剂通过延迟消化道对葡萄糖的吸收来减少餐后葡萄糖的释放。这些药物是安全的，能治疗轻度到中度的糖尿病患者。然而，已有文献报导了它们的胃肠道副作用，而这种副作用限制了这些药物的有效性。胰岛素致敏剂。胰岛素致敏剂是一些能增强机体对胰岛素应答的药物。噻唑烷二酮类化合物如梵帝雅(Avandia)TM(罗格列酮)和爱妥糖(Actos)TM能激活过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)-γ，并调节一系列未阐明的基因的活性。在应用了梵帝雅TM(罗格列酮)和爱妥糖TM的患者中，肝脏效应(药物诱导肝毒性和肝中酶水平升高)看起来并不是显著的问题。即便如此，还是推荐在治疗的第一年每2个月作一次肝酶检测，以后定期检测。梵帝雅TM(罗格列酮)和爱妥糖TM治疗伴随水滞留、水肿和体重增加。研究表明梵帝雅TM并不能和胰岛素一起使用，因为它会引发心脏衰竭。第一个胰岛素致敏剂药物，爱妥糖TM(屈吉他宗)从市场上撤出，是因为它能引起肝中酶水平升高，并诱导肝毒性。胰岛素促泌剂。磺胺脲素类(SFUs)和非磺胺脲素类药物那格列奈(Nateglinide)和Pepaglinide通过ATP-依赖的的钾通道作用，引起不依赖葡萄糖的胰岛素的分泌。这些药物用于伴随轻至中度空腹血糖异常的2型糖尿病的基本治疗。胰岛素促泌剂有局限性，它有可能诱导低血糖、体重增加以及高的原发性和继发性失败率。10％～20％的最初治疗的病人不能显示出显著的治疗效果(原发性失败)。用胰岛素促泌剂治疗六个月后，治疗效果又要损失20～30％，可以通过这点来证明继发性失败。通过5～7年治疗后，胰岛素治疗是50％的胰岛素促泌剂应答者所必需的(Scheen等，Diabetes Res.Clin.Pract.6533-543，1989)。那格列奈和Pepaglinide是短效药物，因此必须一天服用三次。它们只是用来控制餐后血糖，并不用来控制空腹血糖。GLUCOPHAGETM是一种缩二胍，它通过减少肝中葡萄糖的输出，增加外周葡萄糖的吸收和利用来降低血糖。这种药物能有效地降低轻度和中度糖尿病患者的血糖浓度，而且不会带来体重增加可能诱导低血糖的副作用。然而，GLUCOPHAGETM有许多别的副作用，包括肠胃消化不良和乳酸酸中毒。70岁以上的糖尿病患者和肾功能不全或肝功能不全的患者禁止服用GLUCOPHAGETM。最后，GLUCOPHAGETM和胰岛素促泌剂具有一样的原发性和继发性失败率。在饮食、锻炼和口服给药不足以控制血糖后，开始胰岛素治疗。这种治疗有一些缺点它需要注射，能导致低血糖，而且它还能引起体重增加。胰岛素诱导低血糖的可能性限制了低血糖被控制的程度。当前疗法中出现的新问题使得新的治疗2型糖尿病疗法成为可能。保持正常胰岛素分泌(即葡萄糖依赖的)的疗法尤其必需。假如胰高血糖素样肽-1(“GLP-1”)能促进胰腺中葡萄糖调节的胰岛素分泌，GLP-1受体激动剂在治疗这种疾病中就可能有价值。此外，假设胰高血糖素能通过刺激肝糖分解和葡萄糖新生作用提高血糖水平，就能证明胰高血糖素受体拮抗剂在治疗2型糖尿病中有价值。GLP-1和胰高血糖素是结构相关的肽类激素家族，即胰高血糖素/肠促胰激素家族中的成员。在这个家族中，GLP-1(7-36)和GLP-1(7-37)(分别是30个和31个氨基酸)和胰高血糖素(30个氨基酸)构成了一类高度同源的肽。此外，这两类激素衍生自同一前体前胰高血糖素，通过组织特异性加工，前胰高血糖素在肠内主要生成GLP-1，而在胰腺中主要生成胰高血糖素。这两类肽的受体有同源性(58％的相同性)，属于G蛋白偶连受体家族。GLP-1和胰高血糖素在维持全身葡萄糖平衡中起着主要的作用。依赖葡萄糖的胰岛素分泌能调节血浆中葡萄糖的浓度，GLP-1能降低这种血糖的浓度，而胰高血糖素却能升高血糖浓度。假如GLP-1和胰高血糖素确实在维持体内血糖浓度中发挥重要作用，那么鉴定GLP-1受体激动剂和胰高血糖素受体拮抗剂就会引起很大的兴趣。临床研究已经证明灌输GLP-1能促进糖尿病患者胰岛素分泌，使血糖浓度保持正常。然而，GLP-1在体内半寿期很短，能快速降解。此外，GLP-1在达到或接近治疗剂量时，会产生消化道运动机能副作用。因此，GLP-1本身作为治疗药剂有显著的局限性。因此，正在对其进行修饰，希望获得具有更高稳定性的肽。GLP-1受体的非肽类激动剂迄今为止未见有报道。在患有糖尿病的大鼠中鉴定出了胰高血糖素的肽类似物，它可作为胰高血糖素的拮抗剂，减轻高血糖。然而，肽类胰高血糖素的拮抗剂还没超出临床前开发的范畴。在科学文献和专利文案中介绍了许多结构各异的非肽类胰高血糖素受体拮抗剂。然而，在体鉴定胰高血糖素受体的小分子抑制剂取得的成功有限。在临床研究中唯一已知的有活性的胰高血糖素拮抗剂是一种称作BAY27-9955的化合物。胰高血糖素拮抗剂可能的副作用是导致低血糖。因为在GLP-1受体激动剂和胰高血糖素受体拮抗剂单独给药时，可能会伴随副作用，用组合疗法具有优势，既能保持所需的低血糖，又能减少副作用。然而同时给药时，要求单一的制剂和转移方法来获得两种肽的合适药物动力学图谱。这可能是开发这种疗法的主要障碍。根据前面所述，单一的、在体内既可作GLP-1激动剂又可作为胰高血糖素拮抗剂的治疗用肽可能是存在的。专利技术概述本专利技术提供了一种新的多肽，它既能作GLP-1受体激动剂，也可作胰高血糖素受体拮抗剂，对可被具有GLP-1受体激动剂和胰高血糖素受体拮抗剂活性的药剂改善的疾病和状况有效。本专利技术的多肽为一些病人提供了一种新的疗法，如患代谢紊乱、葡萄糖耐受性异常、肥胖症的患者，代谢紊乱是由内源胰岛素分泌下降所引发的疾病，尤其是2型糖尿病，而葡萄糖耐受性异常是一种前驱糖尿病状态，在这种状态中，胰岛素分泌或空腹血糖异常有轻微变化。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多肽，其选自ＳＥＱＩＤＮＯｓ：６－３２，及其功能相当的片段、衍生物和变体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C潘，J惠兰，KB克莱尔蒙特，
申请(专利权)人：拜尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]