稠合吡咯-嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的稠合吡咯嘧啶衍生物，制备它们的方法和含有它们的药物组合物。本发明专利技术的稠合吡咯嘧啶衍生物显示提高的磷脂酰肌醇－３－激酶（ＰＩ３Ｋ）抑制作用，尤其是ＰＩ３Ｋ－γ抑制，可用于预防和治疗与ＰＩ３Ｋ，尤其是ＰＩ３Ｋ－γ活性有关的疾病。更具体地说，本发明专利技术的吡咯衍生物用于治疗和预防如下疾病：炎性和免疫调节疾病，例如哮喘、遗传性过敏皮炎、鼻炎、过敏疾病、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）、脓毒性休克、关节疾病、自免疫病理学，例如风湿性关节炎、和Ｇｒａｖｅｓ疾病、癌症、心肌收缩性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血和动脉硬化症。本发明专利技术的化合物还用于肺动脉高血压、肾衰竭、心脏肥大，以及神经退化疾病，例如帕金林疾病、早老性痴呆、糖尿病和病灶缺血，因为这些疾病也与人或动物患者中的ＰＩ３Ｋ活性有关。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的稠合吡咯嘧啶衍生物，制备它们的方法和含有它们的药物组合物。本专利技术的稠合吡咯嘧啶衍生物显示提高的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制作用，尤其是PI3K-γ抑制，可用于预防和治疗与PI3K，尤其是PI3K-γ活性有关的疾病。更具体地说，本专利技术的稠合吡咯嘧啶衍生物用于治疗和预防如下疾病炎性和免疫调节疾病，例如哮喘、遗传性过敏皮炎、鼻炎、过敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、关节疾病、自免疫病理学，例如风湿性关节炎、和Graves疾病、癌症、心肌收缩性疾病、心力衰竭、血栓栓塞、局部缺血和动脉硬化症。本专利技术的化合物还用于肺动脉高血压、肾衰竭、心脏肥大，以及神经退化疾病，例如帕金林疾病、早老性痴呆、糖尿病和病灶缺血，因为这些疾病也与人或动物患者中的PI3K活性有关。
技术介绍
源自化学引诱物因子的信号转导途径被认为是在炎性疾病中控制白细胞活动的重要目标，白细胞移动由化学引诱物因子控制，所述因子活化异三聚G-蛋白质偶合受体(GPCR)，从而引发复杂的下游细胞内事件。在途径之一中的信号转导导致细胞内游离Ca2+移动、细胞支架重组和定向移动，信号转导取决于通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)活性产生的脂质衍生的第二信使。PI3K磷酸化膜磷脂磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯(PtdIns(4，5)P2)的D3-羟基位置得到磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PtdIns(3，4，5)P3)。基于膜特异性和蛋白质结构，PI3K家族包含三类。在白细胞移动中尤其感兴趣的是类IPI3Ks，它们均包含在受体诱导的炎性细胞响应中，并进一步分成亚类IA(p110α，β，δ)和IB(p110γ)。种类IA酶(p110α，β，δ)与p85连接体亚单元相关联，亚单元含有两个SH2域，形成异二聚配合物，该配合物能够识别磷酪氨酸YxxM基元，产生与受体酪氨酸激酶的关联，随后通过受体酪氨酸激酶活化酶。种类IA亚型被认为与细胞增殖和致癌作用有关，IA亚型结合活化的在许多癌症中发现的大鼠致癌基因，以表达其酶活化。人们还发现p10α和β在人体癌生长中起重要作用。表达主要限制于白细胞的种类IB(p110γ)酶通过G蛋白质βγ配合物活化，运行7种横跨膜的化学引诱物受体的向下流动。与任何其它已知蛋白质不具有类同之处的p101连接体蛋白质对p10γ(PI3Kγ)的G蛋白质βγ响应是必需的。近年对在常规小鼠实验室中能够生存、繁殖和显示正常寿命的缺乏功能PI3Kγ(PI3Kγ-/-小鼠)的研究显示嗜中性粒细胞在用GPCR激动剂，例如fMLP、C5a或IL-8刺激时不能够产生PtdIns(3，4，5)P3。这表明PI3Kγ是这些细胞中偶合这些GPCR的惟一PI3K。此外，在那些嗜中性粒细胞中也不存在蛋白质激酶B(PKB)的PtdIns(3，4，5)P3依赖的活化，而PKB仍可通过GM-CSF或IgG/C3b-涂覆的酵母聚糖经p110α，β或δ活化。同时，G-蛋白质传递的响应，PLCβ活化是完整无缺的，PI3Kγ-/-小鼠显示削弱的胸腺细胞发育和增加嗜中性粒细胞、单核细胞和嗜曙红细胞群体。此外，由PI3Kγ-/-小鼠分离的嗜中性粒细胞和巨噬细胞在响应于GPCR激动剂和向化剂的移动和突发性呼吸中显示严重缺陷。PI3Kγ的表达还在内生PI3Kγ促进剂的控制下表达绿荧光蛋白质(GFP)的转基因小鼠中检查。GFP在脾和骨髓细胞和嗜中性粒细胞中检测，建议将PI3Kγ的表达限制于造血细胞。综上所述，种类IB磷酸肌醇3-激酶PI3Kγ在控制白细胞移动中似乎是关键的，因此，PI3Kγ的同种型选择性抑制剂的开发应该是有吸引力的消炎策略。肥大响应可由PI3K信号途径引发，目前发表的最新研究确定PTEN-PI3Kγ途径在调制心肌收缩性中的作用，然而，PI3Kα传递在心脏肥大至心力衰竭过程中观察到的细胞大小变化，PI3Kγ起心脏收缩性的负调节剂的作用。PTEN是作为磷酸肌醇磷酸酶包含在细胞生长信号中的双重特异性蛋白质磷酸酶，肿瘤抑制剂TPEN显示脱磷酸化磷酸肌醇3，4，5-三磷酸盐(PIP3)，PIP3是由于PI3K作用特异产生的重要第二信使。PTEN降低细胞中的PIP3含量，对抗PI3K传递的细胞信号。还报道，在组织培养中显性负PTEN在大鼠心肌细胞(cardiomyocytes)中的表示引起肥大。PI3Kγ调制基线cAMP水平，控制细胞的收缩性，该研究还显示基线cAMP水平的变化有助于在突变异种小鼠中增加收缩性。因此，该研究结果显示PI3Kγ包含在心肌收缩性中，因而抑制剂将有效治疗充血心力衰竭、局部缺血、肺动脉高血压、肾衰竭、心脏肥大、动脉硬化、血栓栓塞和糖尿病。被预计阻断由GPCR的信号转导和各种免疫细胞的活化的PI3K抑制剂应具有广泛的消炎范围，有效用于治疗炎症和免疫调节疾病，包括哮喘、遗传性过敏皮炎、鼻炎、过敏疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、关节疾病、自免疫病理学，例如风湿性关节炎、和Graves疾病、糖尿病、癌症、心肌收缩性疾病、血栓栓塞和动脉硬化症。某些PI3-激酶抑制剂已被确定渥曼青霉素，由Penicilliumwortmannii作为真菌毒素分离，最相关的，但未充分表征的去甲氧基绿胶霉素和LY294002，广谱激酶抑制剂槲皮素的吗啉代衍生物。US3644354公开了用作降血压药和冠状动脉扩张药的如下通式表示的5-取代的2，3二氢咪唑并喹唑啉 其中R和R0分别是H、低级烷基、低级烯基；R’和R”分别是H、卤素、低级烷基、低级烷氧基或 然而，没有参考文献公开了同样具有PI3K抑制活性的稠合吡咯嘧啶，例如，但不限于，吡咯-喹唑啉、吡咯-吡啶并嘧啶、吡咯-嘧啶并嘧啶、吡咯-嘧啶并哒嗪、吡咯-嘧啶并三嗪、吡咯-喋啶、吡咯-嘧啶并四嗪和在稠合吡咯嘧啶的5或6位上连接酰化胺或-CR5R6-C(O)-(R5是H或C1-6烷基和R6是卤素、H或C1-6烷基)的其它衍生物。仍然需要开发用于治疗和预防与PI3K活性有关的炎症、癌症和/或心肌收缩性疾病的化合物。专利技术概述作为对稠合吡咯嘧啶衍生物的化学改性的广泛研究的结果，本专利技术人发现与本专利技术有关的新化学结构的化合物具有PI3K抑制活性，尤其具有PI3Kγ抑制活性，基于此发现，完成了本专利技术。本专利技术提供了式(I)的新稠合吡咯嘧啶衍生物，它们的互变和立体异构形式和它们的盐 其中X表示CR5R6或NH；Y1表示CR3或N； 在 之间的化学键表示单键或双键，其前提是，当 表示双键时，Y2和Y3分别表示CR4或N，和当 表示单键时，Y2和Y3分别表示CR3R4或NR4；Z1、Z2、Z3和Z4分别表示CH、CR2或N；R1表示任选带有1-3个选自R11的取代基的芳基、任选带有1-3个选自R11的取代基的C3-8烷基、任选被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基、任选被羧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，或3-15元单-或双环杂环，它是饱和或不饱和的，含有选自N、O和S的1-3个杂原子和任选带有1-3个选自R11的取代基，其中R11表示卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的稠合吡咯嘧啶衍生物，它们的互变和立体异构形式和它们的盐：＊＊＊其中Ｘ表示ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］或ＮＨ；Ｙ↑［１］表示ＣＲ↑［３］或Ｎ；在Ｙ↑［２］＊Ｙ↑［３］之间的化学键表示单键或双键， 其前提是，当Ｙ↑［２］＊Ｙ↑［３］表示双键时，Ｙ↑［２］和Ｙ↑［３］分别表示ＣＲ↑［４］或Ｎ，和当Ｙ↑［２］＊Ｙ↑［３］表示单键时，Ｙ↑［２］和Ｙ↑［３］分别表示ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］或ＮＲ↑［４］；Ｚ↑［１］、 Ｚ↑［２］、Ｚ↑［３］和Ｚ↑［４］分别表示ＣＨ、ＣＲ↑［２］或Ｎ；Ｒ↑［１］表示任选带有１－３个选自Ｒ↑［１１］的取代基的芳基、任选带有１－３个选自Ｒ↑［１１］的取代基的Ｃ↓［３－８］环烷基、任选被芳基、杂芳基、Ｃ↓ ［１－６］烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基、任选被羧基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷氧基芳基、芳氧基、杂芳氧基或一个或多个卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基，或３－１５元单－或双环杂环，它是 饱和或不饱和的，任选带有１－３个选自Ｒ↑［１１］的取代基，和含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的１－３个杂原子，其中Ｒ↑［１１］表示卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ－（羟基Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ， Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］酰基）氨基、Ｎ－（甲酰基）－Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基）氨基、Ｎ－（羧基Ｃ↓［１－６］烷基）－Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基）氨基、Ｎ－［Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基亚甲基］氨基、Ｎ－［Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基（Ｃ↓［１－６］烷基）亚甲基］氨基、Ｎ－［Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［２－６］烯基］氨基、氨基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基羰基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基羰基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、氨基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－芳基氨基，其中所述芳基部分任选带有１－３个选自Ｒ↑［１０ １］的取代基、Ｎ－（芳基Ｃ↓［１－６］烷基）氨基，其中所述芳基部分任选带有１－３个选自Ｒ↑［１０１］的取代基、芳基Ｃ↓［１－６...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M施马达，T穆拉塔，K富基卡米，H楚吉施塔，N奥莫里，I卡托，M缪拉，K乌尔巴恩斯，F甘特纳，K巴康，
申请(专利权)人：拜尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]