新的嘧啶-2,4,6-三酮衍生物,制备它们的方法和包含这些化合物的药剂技术

具有金属蛋白酶抑制剂活性的式Ⅰ的化合物，其中Ｒ１表示取代的或未取代的苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，苯基氨，或苯甲基，Ｒ２是氢，Ｒ３表示氢或烷基，Ｒ４表示烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或酰基，Ｒ２和Ｒ３和Ｒ４形成一个可被取代的哌嗪环。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4,6-三酮衍生物,制备它们的方法和包含这些化合物的药剂的制作方法
本专利技术涉及新的5，5-双取代的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物。这些化合物显示显著的抗肿瘤和抗转移活性。在正常组织中，在合成和降解之间存在着平衡。胞外基质被属于至少三组基质金属蛋白酶降解。它们是胶原酶，明胶酶和溶基质素。通常，存在这些分解代谢酶的特定抑制剂，例如α2巨球蛋白和TIMP(＝金属蛋白酶的组织抑制剂(MMP))，使得不能发生胞外基质的过度降解。Adamalysins是蛋白酶的相关基团。Adamalysins的主要成员是TACE(TNF-α-转化酶)。已表征了至少17种不同但高度同源的MMP，包括间质成纤维细胞胶原酶(MMP-1，HFC)，嗜中性粒细胞胶原酶(MMP-8，HNC)，两种明胶酶，溶基质素(例如HSL-1)和HPUMP(关于近来的回顾，参见Birkedal-Hansen，H.，等，Critical Rev.Oral Biol.Med.4(1993)197-250)。这些蛋白酶共有许多结构和功能特征，但在它们的底物特异性方面稍有不同。仅HNC和HFC能在单键处切割I，II和III型天然三螺旋胶原酶，产生原链长的3/4和1/4的片段。这降低了胶原的熔点，并且使得它们易于被其它基质降解酶进一步攻击。然而，该基质的失控的过度降解是很多病理疾病的特征，例如，在类风湿性关节炎、骨关节炎和多发性硬化的临床表现中，在肿瘤转移、角膜溃疡，炎性疾病的形成和发病过程中，和在骨和牙齿的疾病中。可假定通过给药基质金属蛋白酶抑制剂可有利地影响这些临床表现的发病机理。同时，从文献(参见例如，Levy，D.E.，Ezrin，A.M.，EmergingDrugs 2(1997)205-230的综述；Whittaker，M.，Brown，P.，Curr.Opin.DrugDiscovery Dev.1(1998)157-164)或专利文献(在那些专利文献中参见例如，Glycomed的WO 92/09563，Hoffmann-LaRoche的EP-A 0 497 192，British Biotechnology的WO 90/05719，Celltech的EP-A 0 489 577，Beecham的EP-A 0 320 118，Searle的美国专利号4,595,700，AgouronPharmaceuticals的WO 97/20824，Bayer Corporation的WO 96/15096，among others)所述中已知了许多主要具有异羟肟酸残基，硫醇或膦基团作为锌结合基团的化合物。这些化合物中的一些显示了作为基质金属蛋白酶抑制剂的高的活性，但它们的口服利用率却很低。另外，这些化合物常常显示金属蛋白酶的广谱抑制，这可能与不利的副作用和毒性有关。在EP 0 869 947中已描述了作为基质金属蛋白酶抑制剂的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物。然而，仍然高度需要新的具有低毒性，无副作用，并具有对金属蛋白酶显著抑制活性，尤其是作为对肿瘤生长和转移慢性治疗的候选药物的化合物。目前已发现，本专利技术，4，6-三酮衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂具有比EP 0 869 947中公开的化合物改良的活性。因此，本专利技术涉及通式I的化合物 其中R1表示苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，苯基氨基，或苯甲基残基，其中苯基部分可被一个或多个卤素原子，烷氧基，C1-C6烷基，氰基或硝基取代，优选被一个或两个取代基在对位和/或间位取代；R2表示氢；R3表示氢，低级烷基，任选被一个或多个O，N或S原子间隔，并且任选并且彼此独立地被一个或多个羟基和氧基取代；R4表示低级烷基，任选被一个或多个O，N或S原子间隔，并且彼此独立地被一个或多个羟基和氧基取代，芳基，芳烷基，杂芳基或酰基；R2和R3或R3和R4连同它们连接的氮原子也可形成哌嗪环，在后一种情况，它可被芳基，芳烷基或杂芳基在第二个氮原子上取代。本专利技术还包含式I化合物的药用盐或前体药物，以及这些化合物生产药剂的应用。在R4的情况下列出的芳基和从R3和R4稠合得到的哌嗪环组成为苯环。杂芳基可理解为环状不饱和或饱和环状系统，其由5-7个环原子组成，所述环原子可选自一个或多个碳，氮，氧或硫原子。优选的是缺电子的杂芳基，例如含6元环如吡啶，嘧啶，吡嗪或1，3，5-三嗪的氮。最优选的是杂芳基嘧啶基或吡嗪基。芳基，其单独或作为芳烷基的一部分，或杂芳基环可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素，羟基，烷氧基，氨基，二烷基氨基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，低级酰基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基羰基，氨基羰基，C1-C6烷基酰胺基磺酰基，酰胺基磺酰基，硝基，C1-C6烷氧基羰基，羧基。优选的是被一个或两个上述列出的取代基在对位和/或间位上取代。芳烷基优选苄基。在R3和R4中的低级烷基本身或与其它残基结合表示C1-C6烷基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基。在R3和R4中被O，N或S间隔的低级烷基优选-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH3；2-氧-二氧戊环-4-基甲基，-CH2-CH(OH)-CH2OH，-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH3或CH2-CH2OH。上述残基R4中的酰基表示CO-(C1-C6)烷基；-C(O)-(C1-C6)-亚烷基-COOH；-CO-芳基；-CO-芳烷基或-CO-杂芳基。芳基和杂芳基与上述提及的相同。卤素理解为氟，氯，溴，碘，优选氯或溴。如果通式I的化合物包含一个或多个不对称碳原子，通式I的旋光化合物也是本专利技术的主题。通式I的化合物可用众所周知的方法，优选由通式II的化合物 其中R1具有上述提及的含义，T表示离去基团如Hal或OSO2R3，Hal表示氯，溴或碘，R3表示芳基或甲基残基，与通式III的化合物反应来合成 其中R2，R3和R4具有上述含义，并任选转换成药用盐。通式II的化合物可用类似于已知的文献程序的方法来合成。因此，例如在5位溴化的嘧啶-2，4，6-三酮可通过使适当的溴代丙二酸二烷基酯与脲反应来合成(如Acta Chim.Acad.Sci.Hung.107(2)(1981)139)。通式II的相应的溴化或氯化化合物可通过使在5位被R1-苯基取代的嘧啶-2，4，6-三酮与溴(类似于J.Prakt.Chemie 136(1933)329或J.Chem.Soc.1931，1870)或硫酰氯(J.Chem.Soc.1938，1622)或N-溴-琥珀酰亚胺或相似的溴化剂反应来获得。这类程序也描述于EP 0 869 947。通式III的胺可商购，或是文献中通常已知的，或用类似于公开的程序来制备。优选的合成单取代的烷基哌嗪的程序由用烷基化剂来烷基化单-苄基-哌嗪组成，所述烷基化剂例如烷基卤如烷基溴或烷基碘，或醇的磺酸酯如甲苯磺酸酯(tolenesulfonate)或磺酸甲酯，所述烷基化是在存在碱例如氢化钠或碳酸钾的情况下，在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。其中R4是酰基的式I的化合物可通过酰化R4＝氢的化合物来制备。这种化合物可通过裂解其中R4是氮保护基如苄基的式I本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ１表示苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，苯基氨基，或苯甲基残基，其中苯基部分可被一个或多个卤素原子，烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，氰基或硝基取代，优选被一个或两个取代基在对位和／或间位取代；　　　　Ｒ２表示氢；　　　　Ｒ３表示氢，低级烷基，任选被一个或多个Ｏ，Ｎ或Ｓ原子间隔，并且任选并且彼此独立地被一个或多个羟基和氧基取代；　　　　Ｒ４表示低级烷基，任选被一个或多个Ｏ，Ｎ或Ｓ原子间隔，并且彼此独立地被一个或多个羟基和氧基取代，芳基，芳烷基，杂芳基或酰基；　　　　Ｒ２和Ｒ３或Ｒ３和Ｒ４连同它们连接的氮原子也可形成哌嗪环，在后一种情况，它可被芳基，芳烷基或杂芳基在第二个氮原子上取代；　　　　以及它们的药用盐和式Ⅰ化合物的前体药物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：达格玛格佩特，弗兰克格拉姆斯，汉斯维利克雷尔，赫伯特莱纳特，埃内斯托门塔，格尔德齐默尔曼，
申请(专利权)人：霍夫罗拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]