长春瑞滨合成中间体脱水长春碱的制备方法技术

一种制备脱水长春碱或其可药用盐的方法，包括：　　　　将长春碱（Ⅰ）在威尔斯迈尔试剂作用下进行脱水反应得到脱水长春碱（Ⅱ）：　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　＊＊＊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学制药领域，具体而言，本专利技术涉及一种新的抗癌药长春瑞滨的合成中间体长春碱的合成方法。长春瑞滨(商品名诺维本(Navelbing))是一种新型的半合成长春碱类抗癌药。由于其独特的结构改变，使其比长春花碱、长春新碱、长春酰胺等其它长春花生物碱神经毒性小且有更强的抗肿瘤活性。US4307100A等文献报道了多种长春瑞滨的合成方法，但是，由于长春瑞滨的结构复杂，这些合成方法的产率都比较低，尤其是其中的中间体脱水长春碱的合成收率低。本专利技术人经过长期的研究发现，通过使用新的脱水剂等技术方案，可以明显地提高合成脱水长春碱的产率，由此完成本专利技术。本专利技术的目的是提供了一种合成脱水长春碱的新方法；本专利技术的另一目的是提供了威尔斯迈尔试剂在由长春碱合成脱水长春碱中的用途。长春瑞滨及其可药用盐的合成一般是以硫酸长春碱为原料，经过脱水、溴化、缩环成盐等步骤制备得到长春瑞滨及其可药用盐。现有技术中，第一步脱水反应通常采用POCl3或SOCl2/DMF试剂脱水。但是使用这些试剂存在着副反应多，组份复杂，提取时容易乳化等诸多缺点，使得脱水反应和总合成收率偏低。本专利技术人通过改变脱水剂来提高第一步脱水反应的收率和质量。本专利技术使用的试剂是威尔斯迈尔试剂(Vilsmeier Reagent，即氯甲叉二甲基氯化铵)，该试剂可由DMF与SOCl2或草酰氯制得。通过将本专利技术的方法与现有技术中的方法进行比较，可以看出，使用Vilsmeier Reagent进行脱水反应，得到的脱水长春碱的纯度和收率都得到明显的提高，同时由于脱水长春碱纯度的提高对后面的柱分效率也有明显的影响，从而使长春瑞滨的总收率得到提高，总收率可以原来的20％提高到30％以上。本专利技术合成脱水长春碱以及制备长春瑞滨及其可药用盐的方法包括如下步骤(1).长春碱(I)在威尔斯迈尔试剂作用下进行脱水反应得到脱水长春碱(II) 其中 反应在极性溶剂中进行，所述极性溶剂可以为低级醇，二甲基甲酰胺，乙腈或它们的混合物等，优选乙腈，反应条件较为温和，不需深冷，在常温下即可进行；(2).将脱水长春碱(II)进行卤化如溴化反应得到化合物(III) 其中 溴化试剂可以使用邻苯二甲酰亚胺溴化物(NBS)，其使用量可以降至理论量使杂质相对减少；(3).将化合物(III)进行缩环反应得到得到长春瑞滨，如果需要，可以将长春瑞滨传化成其可药用盐如酒石酸盐 其中 本专利技术的另一特点是脱水剂威尔斯迈尔试剂()是被制备好之后加入到长春碱脱水反应中的，这样处理，不仅提高脱水反应的产率，而且减少了副反应及其产物，由此简化了后续反应的处理步骤，提高了长春瑞滨及其可药用盐的总产率。本专利技术使用的脱水剂氯甲叉二甲基氯化铵()可以通过使用二甲基甲酰胺(DMF)与氯化亚砚或草酰氯等氯化试剂在有机溶剂中反应制备得到 反应要求无水条件，有机溶剂可以为乙醚，四氢呋喃，乙腈或它们的混合物等，优选乙醚。本专利技术的最大优点在于第一步脱水反应试剂的改变，大大地提高了反应的产率，从而大大地提供了合成长春瑞滨的产率，由于长春瑞滨结构复杂，合成难度大，因此，本专利技术的方法具有很好的经济价值。下面通过实施例对本专利技术作进一步说明。应该理解的是，本专利技术实施例所述制备方法仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，在本专利技术的构思前提下对本专利技术制备方法的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。除非另有说明，本专利技术中的百分数是摩尔百分数。实施例1由长春碱(I)制备脱水长春碱(II)(1).本专利技术方法a.制备威尔斯迈尔试剂(Vilsmeier Reagent)氯甲叉二甲基氯化铵 在5000ml反应瓶中加入3.3升无水乙醚和112克二甲基甲酰胺(DMF，事先经过脱水)，搅拌下滴加入195克草酰氯，反应一小时后减压浓缩至干得140克试剂产物；b.用威尔斯迈尔试剂将硫酸长春碱脱水制备脱水长春碱 其中 在氮气保护下，将48克步骤a中制备得到的Vilsmeier Reagent试剂和60ml DMF加入反应瓶中，搅拌下于0℃加入含硫酸长春碱(I)22克(24.2mmol)的乙腈(460ml)溶液，反应液于10℃反应2小时，再升至室温反应6小时，反应结束后降温至0℃，加入800ml冰水，并用氨水调节pH至9，乙醚提取，水洗，有机相浓缩得(II)20克，HPLC纯度为80％，收率为83％。(2).对比实施例在氮气保护下，原料硫酸长春碱(I)18克(19.8mmol)溶于240ml DMF中，冷至-40℃滴加入36ml(0.497mol)SOCL2的DMF(60ml)溶液，滴完后升温至0至5℃搅拌反应12小时，再冷至5℃以下，搅拌下加入720ml冰水，用浓氨水调pH至9，乙醚提取，水洗，水相浓缩得固体产物(II)13克，HPLC纯度为67％。收率55％。相对保留时间(相对于长春瑞滨碱)在0.86的杂质由方法(2)的10％降低至方法(1)的3％以下(该杂质柱分很难除去)，大大地提高了柱分的收率。实施例2由脱水长春碱(II)溴化制备化合物(III) 其中 在氮气保护下，将20克脱水长春碱(II)(HPLC纯度为80％)加入到反应瓶中，加入400ml二氯甲烷搅拌使其溶解，降至0℃后，加入三氟乙酸(13ml)的二氯甲烷(100ml)溶液，降温至-55℃，慢慢滴加入邻苯二甲酰亚胺溴化物(NBS，3.6g)的二氯甲烷(250ml)溶液，滴完后于此温度下搅拌反应10分钟，TLC显示原料消失后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液1200ml，分层，有机相用水洗至中性，浓缩干得18克化合物(III)，直接投入下一步反应。实施例3由化合物(III)制备长春瑞滨碱(VI)化合物 其中 在氮气保护下，将上述溴化物18g(III)加入到反应瓶中，加入1000ml四氢呋喃溶解，再加入5克四氟硼银的水溶液(150ml)，升温至50℃反应40-60分钟，TLC显示原料消失后，降至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠调pH至8.5-9，氯仿提取，浓缩至干得长春瑞滨碱(IV)16.8克，HPLC纯度为76％以上。将上长春瑞滨碱(IV)16.8克上柱，80克碱性氧化铝柱，然后用洗脱剂洗脱，收集产物纯度90％(HPLC)以上(原来只能得到80-85％)，浓缩干得14克。将得到的14克氧化铝柱分产物上400克细硅胶柱，洗脱剂洗脱收集纯度在97％以上浓缩干后得8.5克。(原工艺该步柱分纯度在97％以上只有6.5克，并且柱分周期和原料消耗较原工艺都大为缩短和减少)将得到的97％以上8.5克产物上80克碱性氧化铝柱，然后洗脱剂洗脱，收集纯度为99.5％以上的组份浓缩干得6.6克。经以上处理后实施例2实施例3合并总收率为42％。实施例4制备长春瑞滨酒石酸盐(V)结晶 其中 将实施例3得到的纯度在99.5％以上产物6.6克IV用33ml丙酮溶解后，滴加入2.41克酒石酸的丙酮溶液120ml，过滤，滤液减压浓缩至结晶析出，冰箱冷冻使结晶完全，过滤，烘干得7.92克化合物(V)，收率87％。实施例1-4的合成总收率30.4％。权利要求1.一种制备脱水长春碱或其可药用盐的方法，包括将长春碱(I)在威尔斯迈尔试剂作用下进行脱水反应得到脱水长春碱(II) 其中2.根据权和要求1的方法，其特征在将制备好的威尔斯迈尔试剂加入到反应体系中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：夏德生，包俊敏，陈云华，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：