The invention discloses a preparation method of Changchun vinorelbine, the dehydration Changchun base or a salt thereof as starting material via bromination followed by ring contraction reaction Changchun vinobelbine crude, obtained Changchun vinorelbine separated by column chromatography. The present invention uses silver nitrate instead of four boron fluoride silver as a loop reaction reagent, without affecting the yield of reaction and the purity of crude products, and further reducing the production cost.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学制药领域,具体而言,涉及制备抗肿瘤药长春瑞滨的工艺方法
技术介绍
长春瑞滨(商品名诺维本(Navelbing))是一种新型的半合成长春碱类抗癌药 物,化学名称3',4' -二去氢_4'-去氧-8'-去甲长春碱,由法国PieerFabre公司研制并 于1989年在法国首先上市,它主要通过抑制着丝点微管蛋白的聚合,使细胞分裂停止于有 丝分裂的中期,是一种细胞周期特异性抗肿瘤药。其在结构上的改变,使其具有强而专一的 抗有丝分裂特性,并且表现出比其它长春碱类抗肿瘤药物神经毒性低,抗肿瘤活性强的特 性。 长春瑞滨的化学结构复杂,合成难度大,并且分离难度也大,使得合成的产率低, 成本高。公开的专利,如申请公开专利CN101037446A、 CN101284842A、 CN1552715A,其中均 采用四氟化硼银作为縮环试剂,但四氟化硼银是价格比较昂贵的的化学试剂,增加了生产 成本。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一种用硝酸银替代四氟化硼银作为縮环反应试剂 制备长春瑞滨的工艺方法,该方法不影响反应的收率和粗品纯度,且能降低生产成本。 本专利技术的技术方案包含以下步骤 (1)以脱水长春碱或其盐(I)为起始原料,经溴代縮环一体化反应得到长春瑞滨粗品(III):CN 101781322 A说明书 2/3页 所述溴代縮环一体化反应过程中的溴代反应在无水二氯甲烷溶剂中进行,加入吡 啶或二甲基吡啶作为溴代稳定剂,溴代反应剂为溴代琥珀酰亚胺与三氟醋酸的混合物,反 应完毕加入硝酸银和醋酸铵的四氢呋喃水溶液进行縮环反应,最后用10%的碳酸钠溶液调 PH ...
【技术保护点】
一种制备长春瑞滨的工艺方法,包括如下步骤: (1)以脱水长春碱或其盐(I)为起始原料,经溴代缩环一体化反应得到长春瑞滨粗品(Ⅲ): *** 所述溴代缩环一体化反应过程中的溴代反应在无水二氯甲烷溶剂中进行,加入吡啶或二甲基吡啶作为溴代稳定剂,溴代反应剂为溴代琥珀酰亚胺与三氟醋酸的混合物,反应完毕加入硝酸银和醋酸铵的四氢呋喃水溶液进行缩环反应,最后用10%的碳酸钠溶液调PH8~9,分相,有机相干燥过滤后浓缩得到长春瑞滨粗品; (2)分离纯化:将长春瑞滨粗品经过碱性氧化铝柱洗脱,收集富含产品洗脱液浓缩至干得到长春瑞滨初纯品,将所得的初纯品经过C18反相填料柱洗脱,收集含纯品洗脱液,用二氯甲烷提取产品后浓缩至干,再用甲醇重结晶得到长春瑞滨纯品。
【技术特征摘要】
一种制备长春瑞滨的工艺方法,包括如下步骤(1)以脱水长春碱或其盐(I)为起始原料,经溴代缩环一体化反应得到长春瑞滨粗品(III)所述溴代缩环一体化反应过程中的溴代反应在无水二氯甲烷溶剂中进行,加入吡啶或二甲基吡啶作为溴代稳定剂,溴代反应剂为溴代琥珀酰亚胺与三氟醋酸的混合物,反应完毕加入硝酸银和醋酸铵的四氢呋喃水溶液进行缩环反应,最后用10%的碳酸钠溶液调PH8~9,分相,有机相干燥过滤后浓缩得到长春瑞滨粗品;(2)分离纯化将长春瑞滨粗品经过碱性氧化铝柱洗脱,收集富含产品洗脱液浓缩至干得到长春瑞滨初纯品,将所得的初纯品经过C18反相填料柱洗脱,收集含纯品洗脱液,用二氯甲烷提取产品后浓缩至干,再用甲醇重结晶得到长春瑞滨纯品。F2009101891727C00011.tif2. 根据权利要求l所述的方法,其特征在于步骤(1)中所述溴代反应所用的溴代琥珀酰亚胺与脱水长春碱的摩尔比为1.4 1 : 1。3. 根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员:钱建彬,刘飞键,吴祖望,陈轶之,张广明,
申请(专利权)人:深圳万乐药业有限公司,
类型:发明
国别省市:94[中国|深圳]
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