本发明专利技术公开了一种注射用地西他滨及其制备方法。本发明专利技术的注射用地西他滨包含地西他滨、明胶和PLGA。通过本发明专利技术制备的注射剂，重现性好，稳定性高，包封率高，提高了载药量，药物释放持续而稳定，可以长时间维持有效血药浓度，降低了给药次数，避免了每日给药的缺陷，改善了病人的生活质量，解决了常规制剂带来的血药浓度波动、给药次数频繁等问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及。
技术介绍
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)是一组起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病，以增生异常和无效造血为特点，发病率为(10 12) /10万人，男女之比为2 :1，多累及中老年人，50岁以上的病例占50% 70%。MDS的发病机制较为复杂，是一个累及多基因的多阶段的病理过程，干细胞基因异常、造血微环境改变和免疫机制缺陷在发病中均起着重要作用。临床表现以全血细胞减少、骨髓病态造血和向白血病(AL)进展的高风险为特征，主要表现为贫血、发热、出血(包括齿粘膜及下出血等)、感染、浅表淋巴结肿大等症状。 在人类的恶性肿瘤中，DNA甲基化的改变是普遍的异常现象，DNA甲基化的修饰参与肿瘤形成。地西他滨是一种低甲基化因子的药物，为2’-去氧胞苷的类似物，氮原子取代了杂环5位上的碳。1968年首次发现了地西他滨的抗白血病的活性。在首次合成后数年，地西他滨抑制DNA甲基化的作用引起了人们对它的新一轮的兴趣。地西他滨是去甲基化治疗白血病的代表性药物，肿瘤抑制基因的启动被甲基化后抑制其基因的表达，地西他滨可使启动子去甲基化，恢复肿瘤抑制基因表达，通过抑制DNA甲基转移酶促进DNA的低甲基化使得细胞发生分化或凋亡，从而修复正常基因的功能。地西他滨在国外的原发厂家为MGI Pharma INC, 1999年3月8日，美国FDA批准注射用地西他滨治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的罕见病用药地位，2003年2月14日，欧盟也批准该药用于治疗MDS的罕见病用药地位。作为新型DNA去甲基化的抗肿瘤药，地西他滨对MDS具有确切的疗效和安全性，能有效延长MDS患者的生命，提高患者的生活质量。地西他滨在水中容易降解，为解决地西他滨在水溶液中的降解问题,美国专利US20060128653公开了将地西他滨和环糊精结合成化合物，利用包合技术避免地西他滨与水接触发生降解。然而，环糊精本身有一定的肾毒性，注射进入体内，存在安全性隐患。另有研究将地西他滨制成无水注射液，利用甘油、丙二醇或聚乙二醇作为注射剂的溶剂，从而避免地西他滨与水接触。但有机溶剂作为注射剂注入血液中，无疑增加了毒副作用。专利CN101584670A公开了在配置过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，再进行过滤冻干制备地西他滨粉针，同样采用了有机溶剂叔丁醇，存在安全性隐患。专利CN101361718A将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种，再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或pH调节剂的注射用水混溶，过滤，冻干制备地西他滨注射剂，同样采用了有机溶剂，并最终控制有机溶剂残余量在1%以内，但是残存的有机溶剂也必然会对人体造成伤害。专利CN101637458公开了一种地西他滨粉针剂的制备方法，采用低温灌装实现最大限度降低地西他滨的水解，但是并未对pH调节剂的种类和用量进行优化和筛选。上述技术无论是采用环糊精包合、有机溶媒冻干或者低温控制，均带有毒副作用和局限性，且国内目前没有可供注射用的叔丁醇、甲醇，这也是国内迟迟未有自己产品上市的主要原因。地西他滨在血液中没有蓄积。地西他滨在体内的表观分布容积Vd为75. 8L*m_2，血浆清除率CL为消除半衰期tl/2为O. 58h。地西他滨的推荐剂量为15mg/m2，持续静滴3小时以上，每8小时重复一次，连续3天。上述周期每6周重复一次。较短的半衰期，频繁的给药，这无疑给病人临床用药带来了痛苦，造成了生活不便。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，提高地西他滨的稳定性，延长体内药效，减少病人频繁用药的痛苦，本专利技术通过大量的试验获得了一种注射用地西他滨，其为一种含有地西他滨的载药微球，并提供了一种制备注射用地西他滨的方法。这里的术语“微球”是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系，可以将药物包裹在可生物降解的载体材料中，药物随着载体材料的溶蚀逐渐释放，可以使体内药物浓度长时间维持一定的水平，起到长效缓释的作用，减少用药次数，增加病人顺应性。本专利技术的目的是这样实现的一种注射用地西他滨，该制剂为皮下注射微球，由O. 05、. 15重量份的地西他滨、O. Γ0. 5重量份的明胶和f 10重量份的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)组成。所述的注射用地西他滨，优选地，含地西他滨为O.1重量份。所述的注射用地西他滨，优选地，含有O. 3重量份的明胶。所述的注射用地西他滨，优选地，聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的含量为5重量份。所述的注射用地西他滨，优选地，聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的分子量为600(Γ35000，更优选分子量为6000。本专利技术对聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)中丙交酯与乙交酯的比例进行了优选，优选地，上述聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)中丙交酯与乙交酯的比例为50/50或65/35或75/25，更优选丙交酯与乙交酯的比例为75/25。本专利技术所述的注射用地西他滨，通过以下步骤获得I)将O. 05、. 15重量份的地西他滨和明胶溶于2飞体积份的水中，溶解并混匀作为内水(Wl)相；2)将f 10重量份的聚乳酸-羟基乙酸溶解于3(Γ60体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；3)将5 10重量份的聚乙烯醇溶解于80°C的500 1000份的注射用水中作为外水(W2)相；4)将Wl相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化约3 5min后，冷却到10°c，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化约:T5min，300(T6000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心,使用注射用水洗涤3 7次后分装,冷冻干燥即得。在微球制剂中有效成分的载药量不应过低，否则对患者给药时，注射微球的量过大，会给患者造成疼痛等不必要的副作用；相反如果载药量过大，在对患者给药时，药物突释较为严重，容易造成药物过量。本专利技术人通过大量试验研究得知，油相中聚乳酸羟基乙酸浓度的增加可以提高油相的黏度，减少地西他滨向外水相的流失，提高了载药量和包封率，但当其浓度达到一定水平后，再提高浓度反而会降低载药量，本专利技术在微球制备过程中对水相(包含内水相和外水相)与油相中的各组分配比以及水相与油相的体积比、初乳与聚乙烯醇溶液体积比进行了优选，提高了微球的包封率，载药量提高至62. 7^70. 6%。本专利技术提供的注射用地西他滨制备技术，将地西他滨溶解于油相中后，包裹于PLGA中，避免了其遇水降解，提高了产品质量，增加了其稳定性。本领域技术人员公知，制备所得的微球粒径若是过小，难以维持长时间的药效，同时有可能阻塞毛细血管，影响微循环，而粒径过大，初期释放太慢，达不到治疗有效血药浓度。本专利技术人发现，聚乙烯醇溶液浓度提高可以增加外水相的黏度，使微球更加容易形成 球状，明显改善了该制剂的微球形态。通过本专利技术所制备得到的注射用地西他滨微球跨距Γ5,平均粒径5 50 μ m,优选粒径1(Γ25 μ m,如此既可以使本微球达到缓释的效果，又能保证注射入体内后不影响血液循环。乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)具有良好的生物相容性和可降解性，是用于制备缓释微球的生物可降解聚合物材料，目前已经被FDA批准用于皮下注射用微球，为产品最终上本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种注射用地西他滨，其特征在于它由0.05~0.15重量份的地西他滨、0.1~0.5重量份的明胶和1~10重量份的聚乳酸?羟基乙酸组成。
【技术特征摘要】
1.一种注射用地西他滨，其特征在于它由O. 05、. 15重量份的地西他滨、O.广0.5重量份的明胶和f 10重量份的聚乳酸-羟基乙酸组成。2.根据权利要求1所述的注射用地西他滨，其特征在于它含有O.1重量份的地西他滨。3.根据权利要求1所述的注射用地西他滨，其特征在于它含有O.3重量份的明胶。4.根据权利要求1所述的注射用地西他滨，其特征在于它含有5重量份的聚乳酸-羟基乙酸。5.根据权利要求1所述的注射用地西他滨，其特征在于聚乳酸-羟基乙酸的分子量为6000 35000。6.根据权利要求5所述的聚乳酸-羟基乙酸，其特征在于聚乳酸-羟基乙酸的分子量为 6000。7.根据权利要求1所述的聚乳酸-羟基乙酸，其特征在于聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为50/50、65/35或75/25。8.根据权利要求7所述的聚乳酸-羟...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，冯中，蒋新利，郝贵周，李娜，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。