本发明专利技术提供了用于治疗瘤的ＨＫＩ－２７２化合物和长春瑞滨化合物的组合。本发明专利技术还描述了使用该组合、任选与其它抗肿瘤药或免疫调节剂组合用于治疗瘤的用药法、试剂盒和方法，其中瘤包括乳腺癌（包括转移性乳腺癌）和肺癌。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有HKI-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
技术介绍
乳腺癌是在女性中最常诊断出的恶性肿瘤，且为全世界女性中癌症-相关死亡的 前两种原因之一。乳腺癌在世界上的发病率仍在上升，估计该疾病在下个十年内将影响5 百万女性。治疗可以控制症状、延长存活期和维持生活质量。然而，在所有寻求治愈目的的 治疗患者中，大约40%至50%会发展为难治性转移疾病。由于尚无治疗转移性乳腺癌的方 法，当前治疗目标为姑息疗法。在几种癌症类型中，观察到生长因子信号传递的失调，其与ErbB受体的过度活化 有关。ErbB受体家族包括ErbB-I (也称为HER-I，表皮生长因子受体(EGFR))、ErbB-2 (也 称为 neu 或 HER-2)、HER_3 (也称为 ErbB_3)、和 HER-4 (也称为 ErbB_4)。ErbB-I 的过表达 在非-小细胞肺癌(NSCLC) (40% -80% )、乳腺癌(14% -91% )和胰腺癌(30% -89% )中 观察到。在NSCLC中，还在10%至30%的患者中还发生通过ErbB-I的扩增突变引起的激 活。ErbB-2的过表达，其常常是由于erbB_2基因扩增，在25 %至30 %的转移性乳腺癌 (MBC)患者的肿瘤组织中观察到，且与恶性转化有关。在癌症发展的所有阶段，ErbB-2过表 达常常与更具侵袭性的肿瘤表型、更差的总体预后和更快的复发时间有关。在具有MBC的 女性中，该过表达给予对使用蒽环类抗生素/烷化剂(alkylator)或紫杉烷为基础的化疗 进行的治疗相对的耐药性。在肿瘤发生中的ErbB-2过表达已经主要在乳腺癌中进行了研 究，然而也在其它癌症中观察到。在目前的癌症治疗中，那些特别地以ErbB-2的过表达为特征的是长春瑞滨、曲妥 单抗(trastuzumab)和HKI-272。长春瑞滨，其为具有广泛抗肿瘤活性的半合成长春花生物 碱，经过微管解聚起效。比较于长春新碱或长春碱，长春瑞滨呈现较低的神经毒性性质。长 春瑞滨已经显示在治疗浓度时，比长春新碱或长春碱对于轴突微管的较低毒性。在对具有 晚期(advanced)乳腺癌的受试者进行的研究中，使用长春瑞滨作为单一药物治疗不如其 它化学疗法有效，但是毒性的风险较低。然而，毒性的风险随着之前抗癌症治疗的次数同时 增加。曲妥单抗(赫赛汀 (HERCEPTIN )药物)是人源化的单克隆抗体，其特别靶 向ErbB-2的细胞外区域。当单独使用或与紫杉烷类联合用于在一线治疗中的转移性乳 腺癌，或用于在化疗后具有肿瘤进展的患者时，其呈现显著的临床益处和显著的抗肿瘤活 性(antineoplastic activity)。由于改善了存活，曲妥单抗为基础的治疗已经成为具有 ErbB-2-阳性MBC的女性的监护标准。对于具有晚期或转移性疾病的女性，乳腺癌最终复 发，尽管使用了曲妥单抗治疗。曲妥单抗为基础的治疗还与可能的心脏毒性有关。一些乳 腺癌细胞由于发生次级的ErbB-2突变而对曲妥单抗耐药，所述突变例如ErbB-2受体细胞 外域的平截。这些突变可产生不被抗体识别的癌症细胞。在最近的研究中，曲妥单抗组合长春瑞滨或紫杉烷(紫杉醇伴随或不伴随卡钼、 或多西紫杉醇)用于治疗具有ErbB-2-过表达MBC的受试者。如所期望，使用曲妥单抗和 长春瑞滨的组合观察到的最常见级别的毒性为中性白细胞减少症。HKI-272是一种小分子的、不可逆的pan-ErbB受体抑制剂，其特别靶向表皮生长 因子受体(ErbB-I 或 EGFR)、ErbB-2 (HER-2)和 ErbB_4 (HER-4)。HKI-272 经过与受体的细 胞内三磷酸腺苷(ATP)结合位点结合而阻断所述受体的激酶活性。在与抑制细胞增殖一致 的剂量，HKI-272阻断ErbB受体在细胞中的自磷酸化。在体外，HKI-272单独抑制ErbB_l、 ErbB-2和HER-4的激酶活性，抑制乳房和肺肿瘤细胞系的肿瘤细胞生长，且呈现对于对吉 非替尼(gefitinib)或埃罗替尼(erlotinib)耐药的肺癌细胞的可能生长抑制。在体内， HKI-272阻断异种的动物模型中的肿瘤生长。总之，HKI-272在体内对ErbB-I-依赖性肿瘤 比对ErbB-2-依赖性肿瘤的活性差，尽管其在体外对两种激酶的活性相当。本领域尚存在对用于治疗转移性乳腺癌和实体瘤的治疗方法、用药法(regimen)、 组合物和试剂盒的需求。专利技术概况本专利技术介绍了本领域的需求，通过提供使用HKI-272化合物和长春瑞滨化合物用 于治疗癌症如实体瘤和转移性乳腺癌的用药法、组合物和方法。一方面，提供了用于治疗受试者中的瘤(neoplasm)的用药法，并包括给药长春瑞 滨化合物和给药HKI-272化合物。理想地，长春瑞滨化合物为长春瑞滨且HKI-272化合物 为HKI-272。在一个实施方式中，所述瘤为乳腺癌。在另一个方面，提供了用于治疗受试者中与HER-2的过表达或扩增有关的实体瘤 的用药法，其中用药法的一个周期包括21天。所述用药法包括在该周期的第一天开始口服 给药至少一个单位剂量的HKI-272，并且在周期的第一天和第八天静脉注射给药至少一个 单位剂量的长春瑞滨。在另一个方面，提供用于治疗受试者与HER-2的过表达或扩增有关的转移性癌症 的用药法。用药法的一个周期包括21天，且用药法包括在该周期的第二天开始口服给药至 少一个单位剂量的HKI-272，并且在该周期的第一天和第八天静脉注射给药至少一个单位 剂量的长春瑞滨。在再一个方面，以用于同时(simultaneous)、分别(separate)或依次 (sequential)的使用的组合制剂，提供包括长春瑞滨化合物和HKI-272化合物的产品，用 于治疗哺乳动物中的瘤。在又一个方面，提供用于治疗个体哺乳动物中的瘤的药物套装(pharmaceutical pack)，且包括(a)至少一个单位剂量的长春瑞滨；和(b)至少一个单位剂量的HKI-272。在另一个方面，描述了药物组合物，且所述组合物包括长春瑞滨、HKI-272和至少 一种药学上可接受的载体。在再一个方面，提供在需要该治疗的哺乳动物中治疗与HER-2的过表达或扩增有 关的瘤的方法，且包括给药单位剂量的长春瑞滨化合物和给药单位剂量的HKI-272化合 物。本专利技术的其它方面和优点将通过以下本专利技术的详细描述变得明显。
技术实现思路
本专利技术提供使用HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合的组合物、方法和用药 法，用于治疗癌症。本专利技术在一种实施方式中提供包括HKI-272和长春瑞滨的组合物，用于治疗瘤。还提供包括HKI-272和长春瑞滨的产品，其配制用于同时、分别或依次用于治疗哺 乳动物中的瘤。本专利技术还有用于作为早期乳腺癌的辅助和/或新辅助治疗法。本专利技术在另 一个实施方式中提供组合使用或给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的方法。治疗方案及其成分不希望受限于理论，本专利技术者假定HKI-272和长春瑞滨的组合用于治疗瘤是有利 的，因为HKI-272靶向细胞内的ErbB-2激酶而非细胞外区域。因此，该组合具有不同的敏 感性和耐药性机理，并呈现优于曲妥单抗和长春瑞滨的治疗组合的优点。另外，HKI-272和 长春瑞滨的组合预期比长春瑞滨与其它的P本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗受试者中的瘤的用药法，所述用药法包括：给药长春瑞滨化合物；和给药ＨＫＩ－２７２化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯扎查丘克，
申请(专利权)人：惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US
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