喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术的目的在于提供具有强效抗肿瘤活性的化合物。本发明专利技术化合物为式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：（Ⅰ）［上述式中Ｘ为ＣＨ或氮；Ｚ为氧或硫；Ｌ为氧或硫；Ｍ为ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］（Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］分别为氢、烷基或烷氧基）或ＮＲ↑［１２］（Ｒ↑［１２］为氢或烷基）；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］分别为氢或可被取代的烷氧基；Ｒ↑［４］为氢；Ｒ↑［５］至Ｒ↑［８］分别为氢、卤素、烷氧基等；Ｒ↑［９］为－Ｒ↑［１４］、可被－Ｔ－Ｒ↑［１５］或－ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］（Ｔ为氧、硫或ＮＨ；Ｒ↑［１４］为可被取代的碳环或杂环；Ｒ↑［１５］至Ｒ↑［１７］分别为烷基或可被取代的碳环或杂环）取代的烷基、－ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］（Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］分别为氢、可被取代的烷基或可被取代的碳环或杂环）或者可被取代的碳环或杂环］。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗肿瘤效果的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物，更具体地说，涉及具有抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的作用，具有对异常细胞增殖或细胞运动的抑制作用的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物。
技术介绍
在细胞的增殖中，上皮生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor，以下简称为“HGF”)等生长因子发挥着重要作用，其中，已知HGF作为肝再生因子和肾再生因子，与受伤的肝脏和肾脏的再生有关(Oncogenesis，3，27(1992))。但是，报道了HGF或其受体(以下简称为“met”)在脑瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌等各种肿瘤中的过量表达(Oncology Reports，5，1013(1998))，特别是报道了在胃癌中，以胃硬癌为中心的met的过量表达和血清中HGF水平的上升(Int.J.Cancer，55，72，(1993))。还知道了HGF通过促进血管内皮细胞的增殖和游走而具有血管发生作用(Circulation，97，381(1998)、ClinicalCancer Res.，5，3695，(1999))、诱发细胞的分散和侵入(J Biol Chem，270，27780(1995))，认为HGF-met的信号与各种癌细胞的增殖、侵入、转移有关。报道了作为该HGF受体拮抗物质的HGF的部分肽——NK4，据报道，该NK4可抑制各种癌细胞的met磷酸化，抑制细胞运动、细胞侵入，以及可能还经由血管发生抑制作用在体内癌移植模型中显示出抑制肿瘤增大的作用(Oncogene，17，3045(1998)、Cancer Res.，60，6737(2000)、British J Cancer，84，864(2001)、Int J Cancer，85，563(2000))。然而，由于NK4是肽，作用治疗药物使用时，还需要在确保其在生物体内的可靠性、给药方法等方面进一步研究。另一方面，没有关于具有met自磷酸化抑制作用的低分子化合物、通过经口给药具有抗肿瘤作用的低毒性物质的报道。专利技术简述本专利技术者们发现了某一类喹啉衍生物和喹唑啉衍生物具有met自磷酸化抑制作用，并且具有抗肿瘤效果。本专利技术的目的在于提供具有强效抗肿瘤活性的化合物。本专利技术的化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。 (上式中，X表示CH或N，Z表示O或S， L表示O或S，M表示-C(-R10)(-R11)-(式中，R10和R11可以相同或不同，表示氢原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或-N(-R12)-(式中R12表示氢原子或C1-4烷基)，R1、R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、羟基、卤原子、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基，上述氨基上的1或2个氢原子可以被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，上述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基可以被羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可以被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可进一步被羟基或C1-6烷氧基取代)或者饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该碳环基或杂环基可以被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可进一步被羟基或C1-6烷氧基取代)取代，R4表示氢原子，R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R9表示C1-6烷基(该C1-6烷基上的1个或多个氢原子可以被-R14、-T-R15或-NR16R17取代，T表示-O-、-S-或-NH-，R14表示饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R15、R16和R17可以相同或不同，表示C1-6烷基或饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基，R14、R15、R16和R17所表示的3-8元碳环基或杂环基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或者饱和或不饱和的5或6元杂环基取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，这2个烷基可以一起形成亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)、-N(-R18)(-R19)(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基可被C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、或者饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该3-8元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)取代)、或者饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该3-8元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团))、或者饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基(该3-8元碳环基或杂环基可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基、或者饱和或不饱和的5或6元杂环取代，当该3-8元碳环基或杂环基被2个C1-6烷基取代时，所述2个烷基可一起形成亚烷基链，所述3-8元碳环基或杂环基也可以与其它饱和或不饱和的3-8元碳环基或杂环基缩合形成双环基团)，但是，当X表示CH，Z表示O，L表示氧原子、M表示-NH-，R1、R4、R5、R6、R7和R8表示氢原子，R2和R3表示甲氧基时，R9不表示苯基、乙氧基或吡啶-2-基。)本专利技术的化合物可用于治疗恶性肿瘤。专利技术详述化合物本说明书中，作为基团或基团一部分的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”和“炔基”等用语意指基团为直链或支链的烷基、烷氧基、烯基和炔基。C1-6烷基优选为C1-4烷基。C1-6烷氧基优选为C1-4烷氧基。C2-6烯基优选为C2-4烯基。C2-6炔基优选为C2-4炔基。C1-6烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。C1-6烷氧基的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。C2-6烯基的例子有2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。C2-6炔基的例子有2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。本说明书中“可被取代的烷基”是指烷基上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基(可以相同或不同)取代的烷基和未取代的烷基。取代基的最大数目取决于烷基上可被取代的氢原子数，这是本领域人员所共知的。这本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，＊＊＊（Ⅰ）上式中，Ｘ表示ＣＨ或Ｎ，Ｚ表示Ｏ或Ｓ，Ｌ表示Ｏ或Ｓ，Ｍ表示－Ｃ（－Ｒ↑［１０］）（－Ｒ↑［１１］）－（式中，Ｒ↑［１０］ 和Ｒ↑［１１］可以相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基）或－Ｎ（－Ｒ↑［１２］）－（式中Ｒ↑［１２］表示氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基），Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同，表示 氢原子、羟基、卤原子、硝基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或Ｃ↓［１－６］烷氧基，上述氨基上的１或２个氢原子可以被Ｃ↓［１－６］烷基取 代，该Ｃ↓［１－６］烷基可进一步被羟基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代，上述Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基和Ｃ↓［１－６］烷氧基可以被羟基、卤原子、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ｃ↓［１－６］烷 氧基羰基、氨基（该氨基上的１或２个氢原子可以被Ｃ↓［１－６］烷基取代，该Ｃ↓［１－６］烷基可进一步被羟基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代）或者饱和或不饱和的３－８元碳环基或杂环基（该碳环基或杂环基可以被Ｃ↓［１－６］烷基取代，该Ｃ↓［１－６］烷基可进一步被羟基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代）取代，Ｒ↑［４］表示氢原子，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｒ↑［９］表示 Ｃ↓［１－６］烷基（该Ｃ↓［１－６］烷基上的１个或多个氢原子可以被－Ｒ↑［１４］、－Ｔ－Ｒ↑［１５］或－ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］取代，Ｔ表示－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－，Ｒ↑［１４］表示饱和或不饱和的３－８元碳环基或杂环基，Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］可以相同或不同，表示Ｃ↓［１－６］烷基或饱和或不饱和的３－８元碳环基或杂环基，Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］所表示的３－８元碳环基或杂环基可以被Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤原子、硝基、三氟甲基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、氰基、氰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、苯氧基、乙酰基或者饱和或不饱和的...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：藤原康成，千贺照文，西鸟羽刚，大泽立志，三轮笃史，中村一英，
申请(专利权)人：麒麟医药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]