对ＣＤ４０有激动或拮抗的作用的抗体或它的功能片段。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及识别人B细胞、树突状细胞(DC)等表面上存在的人CD40抗原的抗体或其功能片段。具体地说，本专利技术涉及对树突状细胞(DC)表面上的人CD40抗原有充分拮抗作用的抗人CD40抗体或其功能片段，和预期具有比常规抗人CD40抗体有更高治疗效果的激动性(agonistic)抗人CD40抗体或其功能片段。
技术介绍
1.CD40CD40是存在于细胞膜表面的分子量为50kDa的抗原。CD40是在B细胞、树突状细胞(DC)、某些类型的癌症细胞和胸腺上皮细胞上表达的。已知CD40在B细胞和DC的增殖和分化中起了重要作用。CD40已经被鉴定是在人B细胞表面上表达的抗原(E.A.Clark等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 834494，1986，I.Stamenkovic等，EMBO J.81403，1989)。根据氨基酸序列的同源性，CD40被认为是TNF受体家族的成员，该家族包括低亲和力的NGF受体、TNF受体、CD27、OX40、CD30等。最近已经克隆了人和小鼠CD40的配体(CD40L)的基因，发现它是II型膜蛋白质，是在激活的CD4+T细胞上表达的。也已经表明，CD40L在人和小鼠B细胞中导入了强的激活信号。已经证明CD40的表达在树突状细胞上比在B细胞上更频繁，所以显然CD40起了重要作用。CD40和CD40L的结合引起了抗原呈递细胞(APC)的激活。具体地说，它增强了共刺激分子如CD80(B7-1)和CD86(B7-2)的表达，或IL-12的产生(Caux，C.等通过CD40交联的人树突状细胞的激活，J.Exp.Med.，1801263，1994)，(Shu，U等激活的T细通过CD40-CD40配体的相互作用诱导单核细胞产生白介素-12，Eur.J.Immunol.251125，1995)。树突状细胞显示了强大的抗原呈递能力，并具有强大的激活辅助T(Th)细胞的能力。另外，人们认为，树突状细胞控制了天然的Th细胞分化成Th1或Th2细胞。当树突状细胞(DC1)通过在存在GM-CSF和IL-4的条件下培养骨髓树突状细胞的外周血液单核细胞并利用CD40L而成熟时，DC1在体外能够产生IL-12，刺激并激活异常的天然(allo-naive)Th细胞，所以诱导了产生IFNγ的T细胞(特别是促进分化成Th1)。由于这一作用是通过抗IL-12抗体抑制的，反应可以由IL-12介导。在其他方面，当通过培养存在于有IL-3和CD40配体的外周血液中的淋巴组织T区域或类浆细胞(plasmacytoid)T细胞来制备淋巴细胞-树突状细胞(DC2)时，DC2不能生产IL-2，刺激和激活异常的天然Th细胞，诱导生产IL-4的T细胞，从而促进分化成Th2。人们认为Th1细胞参与了细胞免疫的激活，Th2细胞参与了体液免疫能力的增强以及细胞免疫能力的抑制。用Th1细胞辅助激活细胞毒性T细胞(CTL)可以除去在细胞质和肿瘤细胞中扩增的病原因子(许多病毒、单核细胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、结核杆菌(tubercle bacillus)，弓形虫原生动物(toxoplasma protozoa)等)。已经显示，识别膜表面表达的CD40的抗CD40单克隆抗体在B细胞上发挥了各种生物活性。抗CD40单克隆抗体大部分被分类成影响CD40和CD40L之间相互作用的激动性和拮抗性抗体。2.激动性抗体B细胞的激活已知是激动性抗体的作用。例如，已经报道抗CD40的抗体可以诱导细胞的粘附(Barrett等，J.Immumol.1461722，1991；Gordon等，J.Immunol.1401425，1988)，增大细胞体积(Gordon等，J.Immunol.1401425，1988；Valle等，Eur.J.Immunol.191463，1989)，诱导只用抗IgM抗体、抗CD20抗体或佛波酯激活的B细胞的分裂(Clark和Ledbetter，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 834494，1986；Gordon等，LEUCOCYTE TYPING III.A.J.McMicheal ed.Oxford UniverstityPress.Oxford，p.426；Paulie等，J.Immunol.142590，1989)，在存在IL4时诱导B细胞的分裂(Valle等，Eur.J.Immunol.191463，1989；Gordon等，Eur.J.Immunol.171535，1987)，诱导IgE的表达(Jabara等，J.Exp.Med.1721861，1990；Gascan等，J Immunol.1478，1991)，用IL-4刺激和无T细胞时培养的细胞的IgG和IgM(Gascan等，J.Immunol.1478，1991)，通过IL-4(Gordon和Guy，Immunol.Today 8339，1987；Cairns等，Eur.J.Immunol.18349，1988)增强来自B细胞的可溶CD23/FcεRII的分泌和细胞上的表达(Challa A，Allergy，54576，1999)，并促进IL-6的产生(Clark和Shu，J.Immunol.1451400，1990)。另外，已经报道，B细胞克隆是通过在存在CDw32+粘附细胞时加入IL-4和抗CD40抗体从人初级培养B细胞建立的(Bancherau等，Science24170，1991)，并且抑制生发中心细胞的程序死亡是CD40介导的，尽管有抗原受体的功能(Liu等，Nature 342929，1989)。如上所述，CD40已经鉴定为人B细胞表面上表达的抗原。已经主要利用诱导人B细胞的增殖和分化的功能和诱导癌症细胞的细胞死亡作为指示物的活性来评估大多数分离的抗体(Katira，A.等，LEUKOCYTE TYPING V.S.F.Schlossossman等，eds.P547.Oxford University Press.Oxford，W.C.Flansow等，LEUKOCYTE TYPING V.S.F.Schlossossman等，eds.P.555.Oxford University Press.Oxford.J.D.Pound等，IntemationalImmunology，1111，1999)。抗CD40能导致DC的成熟(Z.H.Zhou等，Hybridoma，18471，1999)。另外，已经报道在抗原特异性的CD8T细胞引发(priming)中CD4T细胞的作用是通过CD40-CD40L信号来激活DC。已经显示，在树突状细胞(DC)的激活中CD4辅助T细胞的作用可以通过抗CD40的单克隆抗体(mAb)来替代(Shoenberger，S.P.等T细胞辅助细胞毒性T淋巴细胞是通过CD40-CD40L相互反应来介导的，Nature，480，1998)。另外，在小鼠中，通过施用抗CD40抗体不仅可以保护生物体不受表达CD40的肿瘤细胞的侵害，而且可以不受不表达CD40的肿瘤细胞的侵害(French，R.R.等CD40抗体引起去除淋巴瘤和免于T细胞辅助的细胞毒性T细胞应答，Nature本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗人ＣＤ４０的抗体或其功能片段，具有选自下列特性（ａ）至（ｆ）中的至少一个特性： （ａ）在存在ＬＰＳ和ＩＦＮγ时作用于树突状细胞，产生ＩＬ－１２；（ｂ）具有作用于树突状细胞导致细胞成熟的活性，该活性比Ｇ２８－５抗体的更高 ；（ｃ）具有促进已建立的Ｂ细胞系表达ＣＤ９５的活性，该活性比Ｇ２８－５抗体的更高；（ｄ）具有抑制已建立的Ｂ细胞系增殖的活性，该活性比Ｇ２８－５抗体的更高；（ｅ）诱导已建立的Ｂ细胞系的细胞死亡；和（ｆ）不抑制Ｃ Ｄ４０配体与ＣＤ４０的结合。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：三箇山俊文，吉田均，WR福斯，陈兴捷，高桥信明，
申请(专利权)人：麒麟医药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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