泰妥拉唑的对映体及其在治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及泰妥拉唑的光学活性物质，即（＋）和（－）－５－甲氧基－２－｛［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基］亚磺酰基｝－１Ｈ－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶。该化合物及其药物组合物可用于抗溃疡药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及泰妥拉唑(Tenatoprazole)，更具体地讲，涉及泰妥拉唑的对映体、其制备方法及其在人或动物治疗中的应用。
技术介绍
泰妥拉唑，或(+)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶，在专利NO.EP 254,588中有所描述。其属于抑制胃酸分泌并用于胃及十二指肠溃疡治疗的质子泵抑制剂类药物。如法国专利NO.FR 02.13113中所述，因为其具有相对长的消除半衰期，其还可用于治疗胃-食管反流、消化性出血和消化不良。第一个已知的这类质子泵抑制剂衍生物为专利NO.EP 001,529中所述的奥美拉唑(omeprazole)，其具有抑制胃酸分泌的性质并作为抗溃疡药广泛用于人的治疗。除了奥美拉唑之外，其它质子泵抑制剂也是公知的，具体包括雷贝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)和兰索拉唑(Lansoprazole)，其都具有结构相似性并属于吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类。这些化合物是在硫原子水平上以不对称形式存在的亚砜，因此通常作为两种对映体的外消旋混合物的形式存在。与奥美拉唑和其它具有类似结构的亚砜一样，泰妥拉唑具有不对称结构，并因此可以以其外消旋混合物或其对映体的形式存在。因此，泰妥拉唑可以分别以其R和S构型、或(+)或(-)的两种对映体形式存在。最近的研究表明，与所有的其它质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰索拉唑不同，也是出人意料地发现，泰妥拉唑具有显著较长的持续作用时间，原因是其血浆半衰期约长出七倍。因此，收集的临床数据表明，泰妥拉唑能够缓解症状并治疗胃损害，其程度优于其它同属于质子泵抑制剂治疗类别的药物，从而使其可有效用于如上所述的具有非典型和与食管有关的症状的胃食管反流、消化性出血和消化不良的治疗。本申请进行的研究能够表明两种对映体对泰妥拉唑的性质贡献不同，并且(+)和(-)两种对映体表现出显著不同的药物动力学性质。因此，有可能通过分离对映体制备具有特殊活性的药品，并且这些对映体本身表现出与已知的外消旋混合物不同的药物动力学曲线。然后，有可能在明确的适应症中更有效地使用这些对映体中的每一种，用于完全确诊病症的治疗。专利技术概述因此，本专利技术的目的如下1.化合物(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶、或其盐中的一种。2.制备(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶、或其盐中的一种的方法，其包括对外消旋混合物进行柱色谱分离。3.上述2的方法，其中所述柱色谱分离为手性色谱分离或HPLC色谱分离。4.上述2或3的方法，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶在包含碱金属或碱土金属平衡离子的碱性无机试剂的作用下成盐。5.一种药物组合物，其包括；(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶、或其盐中的一种，以及一种或多种可药用的赋形剂或物质。6.上述5的药物组合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶为其碱金属盐或碱土金属盐的形式。7.上述5的药物组合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶为其钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的形式。8.上述5到7中任一项所述的药物组合物，其包括含约10mg到约80mg活性成分的单剂。9.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶在治疗消化性病状中的应用。10.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶在其中必须强烈和长时间地抑制酸分泌的治疗消化性病状中的应用。11.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶在治疗巴雷特综合症、具有非典型症状和与食管有关的症状的胃食管反流和其它质子泵抑制剂难治的消化性出血中的应用。12.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶的应用，其用于对接受多种药物治疗的患者的消化性病状、胃食管反流和消化性出血进行治疗。13.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶与一种或多种抗生素的组合在生产用于治疗由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染引起的十二指肠溃疡的药品中的应用。14.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶在生产表现出改善的药物动力学性质的药品中的应用。15.化合物(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶、或其盐中的一种。16.制备(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶、或其盐中的一种的方法，其包括使用氯仿作为溶剂并使5-甲氧基-2-硫代]咪唑并-吡啶进行不对称氧化。17.上述16的方法，其中使用光学活性的联萘酚、四异丙氧基钛、水和叔丁基过氧化氢。18.一种药物组合物，其包括(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶、或其盐中的一种，以及一种或多种可药用的赋形剂或物质。19.上述18的药物组合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶为其碱金属盐或碱土金属盐的形式。20.上述18的药物组合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶为其钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的形式。21.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶、或其盐中的一种在治疗消化性病状中的应用。22.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶在治疗巴雷特综合症、具有非典型症状和与食管有关的症状的胃食管反流和其它质子泵抑制剂难治的消化性出血中的应用。23.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶的应用，其用于对接受多种药物治疗的患者的消化性病状、胃食管反流和消化性出血进行治疗。具体实施例方式泰妥拉唑的(-)对映体可以以盐的形式使用，包括碱金属盐或碱土金属盐，例如以钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的形式使用。这些盐可根据成盐技术的标准方法如在含有碱金属或碱土金属平衡离子的碱性无机试剂的作用下通过使事先分离的泰妥拉唑的(-)对映体成盐得到。可以使用任何适当的分离方法简单地从外消旋混合物得到纯的光学形式的本专利技术的(-)对映体，更具体地说，所述分离方法包括通过制备柱色谱分离，例如手性色谱分离或HPLC色谱分离。“纯的光学形式”是指(-)对映体基本上不含(+)对映体，或只包含痕量的(+)对映体。如果有关的话，然后在适当的溶剂中进行与碱的成盐作用以形成盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐。手性色谱分离方法的原理基于在(+)和(-)对映体与作为固定相的手性选择剂之间存在的亲合力不同。该方法能够以令人满意的收率分离对映体。泰妥拉唑的(-)对映体对应于(-)-5-甲氧基-2-{亚磺酰基}咪唑并-吡啶或(-)泰妥拉唑。这种形式可通过旋光度测量法使用标准技术测定。例如，有可能制备浓度为0.25％的所需对映体的二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈溶液(每20ml溶剂溶解50mg样品)，并使用通常使用类型(Jobin Yvon)的旋光计测量。因此，(-)泰妥拉唑在二甲基甲酰胺和乙腈中的旋光角为左旋的，并且其熔点为130本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物（－）－泰妥拉唑或（－）－５－甲氧基－２－｛［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基］亚磺酰基｝咪唑并－［４，５－ｂ］吡啶、或其盐中的一种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：山下节夫，海老名健吾，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]