苯并咪唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种通式（ⅩⅩ）表示的苯并咪唑衍生物的制备方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
迄今为止，取代-苯并噻吩衍生物多数已合成，多用作化妆品、药品等的原料。其中，下述式(XIII)表示的3-取代-苯并噻吩衍生物作为药理学上具有活性的化合物的制备中间体非常重要。 例如，式(XIII)表示的3-取代-苯并噻吩衍生物中，R17到R20为氢原子且X为溴原子表示的化合物；R17为甲基，R18到R20为氢原子且X为溴原子表示的化合物；R18为甲基，R17、R19、R20为氢原子且X为溴原子表示的化合物；R17、R19为甲基，R18、R20为氢原子且X为溴原子表示的化合物可以成为WO01/53291中公开的苯并咪唑衍生物的合成中间体的原料等，作为药理学上具有活性的化合物的制备中间体可以说非常重要。WO01/53291中公开的苯并咪唑衍生物是医药上有用的苯并咪唑衍生物，认为有希望作为可以在以支气管哮喘等呼吸系统疾病、硬化性血管病变、血管内狭窄、末梢循环系统障碍为主的各种疾病的预防剂和/或治疗剂中应用的化合物。特别是下述式(I)表示的3，4-二取代-苯并噻吩衍生物根据其结构特征，在合成苯并噻吩骨架时产生4位、6位的异构体。 另外，由于其异构体的分离非常困难，因此没有合成3，4-二取代-苯并噻吩衍生物的报道。但是，3，4-二取代-苯并噻吩衍生物由于其具有特征的结构，因而非常期望作为药品开发中的高活性物质的原料。作为与合成本专利技术化合物相关的技术，例如“J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，848(1974)”中记载的技术。其中报道了下述反应，即向苯硫醇中导入炔丙基，接着通过氧化反应得到下述式(XIV)表示的化合物， 将该化合物供于热转移反应，得到下述式(XV)表示的化合物， 再在对甲苯磺酸存在下，在水-二氧六环中供于热转移反应，得到下述式(XVI) 但是，在该文献中没有关于4-取代-3-羟甲基-苯并噻吩衍生物的任何记载，对于制备方法也只记载了在对甲苯磺酸-二氧六环存在下的条件。另外，如果在该文献记载的条件下进行合成，与本专利技术的制备方法比较，除作为异构体的6-取代-3-羟甲基-苯并噻吩衍生物以外，还生成大量副产物，因而必须采用柱色谱进行精制，因此在工业制备方法上完全不适用。而且，目的物质的级分为4-取代-3-羟甲基-苯并噻吩和6-取代-3-羟甲基-苯并噻吩的约3∶2的混合物，对于由该混合物分离4-取代-3-羟甲基-苯并噻吩的方法没有任何记载，另外，即使用柱色谱精制也不能完全分离。采用迄今为止报道的合成方法合成4-取代-3-羟甲基-苯并噻吩非常困难。另外，对于该文献中的3-羟甲基苯并噻吩的合成，也由于副产物的合成，因而收率低至64％，考虑到以后的卤化(合成3-卤代甲基-苯并噻吩)等，由于步骤增加，因此在工业上不利。另外，作为3-卤代甲基-苯并噻吩衍生物的其他合成方法，有下述方法，即，使对甲苯硫醇和溴代乙醛缩乙二醇反应制成硫化物，然后用多磷酸环化，得到5-甲基-苯并噻吩后，使氯化氢气体-甲醛作用，引入氯甲基的方法(J.Chem.Soc.，C，514(1968))，或者对苯并噻吩进行弗里德尔·克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应，合成作为原料的3-氯乙酰基-苯并噻吩衍生物(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1250，(1973))，将其水解后，进行还原、卤化的方法等。但是，采用任何一种方法，在2位、3位均引入卤代甲基，其选择性未必高，另外，采用任何一种方法，由2-卤代甲基-苯并噻吩衍生物分离3-卤代甲基-苯并噻吩衍生物均非常困难。由以上状况可知，迫切需要式(I)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并噻吩衍生物，另外，需要其有效且简便的合成方法。另外，也需要3-卤代甲基-苯并噻吩衍生物的有效且简便的合成方法。专利技术公开本专利技术的目的在于提供采用以往的合成方法困难的3，4-二取代-苯并噻吩衍生物，并提供其制备方法。另外，本专利技术的目的还在于提供步骤短且纯度高的3-卤代甲基-苯并噻吩衍生物的制备方法。本专利技术人为了实现上述目的，进行了悉心研究，结果发现了作为药品等的原料有用的3，4-二取代-苯并噻吩衍生物，还发现了其选择性的合成方法。另外，还发现了3-卤代甲基-苯并噻吩衍生物的有效合成方法。本专利技术涉及式(I)表示的3，4-二取代-苯并噻吩衍生物。 在上述式(I)中，优选X为羟基，而且，更优选R1为甲基。另外，在上述式(I)中，优选X为卤素，而且，更优选R1为甲基，X为溴原子。另外，本专利技术涉及得到下述式(II)表示的苯并噻吩衍生物的方法，通过使含有下述式(II)和下述式(III)表示的苯并噻吩衍生物的混合物在溶剂中结晶得到。 使之结晶的上述溶剂优选碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数2至6的羧酸酯的混合溶剂、或者碳原子数5～8的直链、环状或支链状烃和碳原子数6至8的芳香族烃的混合溶剂、或者乙腈。而且，本专利技术还涉及下述式(V)表示的苯并噻吩衍生物的制备方法，通过使下述式(IV)表示的化合物与碳原子数1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1种或2种以上进行反应得到。 而且，本专利技术还涉及上述式(II)表示的苯并噻吩衍生物或上述式(III)表示的苯并噻吩衍生物的制备方法，通过将上述式(V)表示的化合物用氢化金属络合物还原、碱性水解或者酸性水解得到。还原优选用硼氢化钠进行。而且，本专利技术还涉及上述式(II)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并噻吩衍生物的制备方法，通过向间-取代苯硫醇中引入炔丙基，得到下述式(VI)表示的化合物， 接着，将其氧化，得到下述式(VII)表示的化合物， 再将其供于热转移反应，得到上述式(IV)表示的化合物，使其与碳原子数1～4的羧酸或羧酸酐、或者三氟乙酸或三氟乙酸酐中的1种或2种以上反应，得到上述式(V)表示的化合物，然后将酯基转变为羟基，得到上述式(II)表示的苯并噻吩衍生物和上述式(III)表示的苯并噻吩衍生物的混合物，将该混合物在溶剂中进行晶析得到。在上述式(VI)中，优选R6为甲基。而且，本专利技术还涉及下述式(VIII)表示的4-取代-3-卤甲基-苯并噻吩衍生物的制备方法， 其特征在于，将上述式(II)表示的4-取代-3-羟甲基-苯并噻吩衍生物的羟基进一步转变为卤素原子。在上述式(VIII)中，优选R1为甲基。而且，本专利技术还涉及下述式(X)表示的3-卤甲基-苯并噻吩衍生物化合物的制备方法，通过使下述式(IX)表示的化合物与等量以上的酸反应得到。 而且，本专利技术还涉及制备式(X)表示的化合物的方法，通过向取代苯硫醇中引入炔丙基，得到下述式(XI)表示的化合物， 氧化化合物(XI)，得到下述式(XII)表示的化合物， 将式(XII)表示的化合物供于热转移反应，得到上述式(IX)表示的化合物，使其与等量以上的酸反应，得到式(X)表示的化合物。优选本专利技术的上述式(IX)和上述式(X)的R8和R10同时且R9独立地表示氢原子、碳原子数1～4的烷基，且R11表示氢原子，或者R11表示碳原子数1～4的烷基，且R8～R10同时或各自独立地表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的酰氧基、碳原子数1～4的酰基氨基或三卤甲氧基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（ⅩⅩ）表示的苯并咪唑衍生物的制备方法，其包含制备方法（１）和（２），＊＊＊（ⅩⅩ）式（ⅩⅩ）中，Ｒ↓［２３］和Ｒ↓［２４］同时或各自独立地表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、氰基、羟基、碳原子数１～４的烷基、碳原子 数１～４的烷氧基，或者Ｒ↓［２３］和Ｒ↓［２４］成为一体表示－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｏ－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，此时，该碳原子也可以被１个或多个碳原子数１～４的烷基取代，Ａ表示取 代或未取代的碳原子数１～７的直链、环状或支链状亚烷基或亚链烯基，中间也可以含有１个或多个－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ↓［２］－、－ＮＲ↓［２５］－，其中，Ｒ↓［２５］表示氢原子或者直链或支链状碳原子数１～６的烷基，这些基团可以具有的取代基为卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链状碳原子数１～６的烷基、直链或支链状碳原子数１～６的烷氧基（包括相邻的２个基团形成缩醛键的情况）、直链或支链状碳原子数１～６的烷硫基、直链或支链状碳原子数１～６的烷基磺酰基、直链或支链状碳原子数１～６的酰基、直链或支链状碳原子数１～６的酰基氨基、三卤甲基、三卤甲氧基、苯基、氧代基或可以被１个以上的卤素原子取代的苯氧基，这些取代基可以在亚烷基或亚链烯基的任意位置各自独立地取代１个或多个，但是，式（ⅩⅩ）中，Ｍ为单键，羟基和苯基同时在与Ｍ结合的Ａ的碳上进行取代的情况除外，Ｅ表示－ＣＯＯＲ↓［２５］、－ＳＯ↓［３］Ｒ↓［２５］、－ＣＯＮＨＲ↓［２５］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［２５］、四唑－５－基、５－氧代－１，２，４－噁二唑－３－基或５－氧代－１，２，４－噻二唑－３－基，其中， Ｒ↓［２５］表示与上述相同的基团，Ｍ表示单键或－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－，ｍ为０～２的整数，Ｇ和Ｊ表示下述式（Ⅰ）或下述式（Ⅹ），但是，Ｇ表示下述式（Ⅰ）或者下述式（Ⅹ）的苯并噻吩３位的亚甲基，下述式（Ⅰ）的Ⅹ或者下述式（Ⅹ）的Ｒ ↓［１２］取代至苯并咪唑环上的氮原子，Ｘ表示－ＣＨ＝或氮原子，制备方法（１）：通过使含有下述式（Ⅱ）和下述式（Ⅲ）表示的苯并［ｂ］噻吩衍生物的混合物在溶剂中结晶得到下述式（Ⅱ）表示的苯并［ｂ］噻吩衍生物，＊＊ ＊（Ⅱ）式中，Ｒ↓［１］表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数１～４的烷基或碳原子数１～４的烷氧基，＊＊＊（Ⅲ）式中，Ｒ↓［２］表示...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐藤博，土屋直树，水野刚志，井田智英，泽井善行，
申请(专利权)人：帝人株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]