药物中间体(2S，4R)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种药物中间体（２Ｓ，４Ｒ）－４－羟基－Ｎ，Ｎ－二甲基－２－吡咯烷甲酰胺的制备方法。该方法以（２Ｓ，４Ｒ）－４－羟基－２－吡咯烷甲酸酯类（４－羟基－Ｌ－脯氨酸酯类）为原料与二甲胺反应，得到（２Ｓ，４Ｒ）－４－羟基－Ｎ，Ｎ－二甲基－２－吡咯烷甲酰胺。本发明专利技术的方法所使用的原料、试剂价廉易得，成本低，操作简便，位置选择性好，得到的产物纯度高，可以不经纯化直接投入下一步反应，省去增加氨基保护与脱保护两步反应，路线简短，操作简便；避免使用有毒或者价格昂贵的活化剂，降低成本且环境友好。因而该法能够克服现有技术上的缺陷，又能够提供更有利于工业生产的工艺条件。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种合成药物中间体(2S，4R)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的方法。
技术介绍
(2S，4R)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺是一类重要的药物中间体，可以用于某些药物，如美罗培南的合成。目前的文献报道其通常由(2S，4R)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸酯。又名4-羟基-L-脯氨酸在氨基端进行保护后，在活化剂存在下与二甲胺盐酸盐反应，而后脱去保护基得到目标产物。例如以下两种方法就是目前合成药物中间体(2S，4R)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺药物中间体比较常用的方法。A、4-羟基-L-脯氨酸经Boc-保护后，用氯甲酸乙酯活化羧酸成活化酯，与二甲胺反应成酰胺，而后脱去Boc-保护基，得到药物中间体(2S，4R)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐(参见IN 183459，2000)。其反应式如下 这种方法需要增加氨基保护与脱保护两步反应，路线长，操作繁琐；以氯甲酸乙酯(ClCO2Et)作为活化剂，无水条件要求苛刻，副产物多，收率较低，且该试剂毒性大，不适于工业上批量本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物中间体（２Ｓ，４Ｒ）－４－羟基－Ｎ，Ｎ－二甲基－２－吡咯烷甲酰胺的制备方法，其特征在于，是以（２Ｓ，４Ｒ）－４－羟基－２－吡咯烷甲酸酯类（Ⅰ）为原料，与二甲胺反应，得到药物中间体（２Ｓ，４Ｒ）－４－羟基－Ｎ，Ｎ－二甲基－２－吡咯烷甲酰胺（Ⅱ），其反应式如下：　　　　＊＊＊　　　　式中Ｒ＝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］烯基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基和Ｈ、低分子烷基、ＮＯ↓［２］、Ｘ取代的芳基或苄基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，鞠妍，潘鹄，王冠，谢美华，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]