提供式（Ⅰ）化合物、或其盐、或其前药、或其溶剂化物，及其作为ＧＬＫ激活剂的应用、含有其的药物组合物和制备方法，其中：Ｒ↑［１］为甲氧甲基；Ｒ↑［２］选自－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［４］和ＨＥＴ－２；ＨＥＴ－１是任选取代的Ｃ－连接的５元或６元杂芳环；ＨＥＴ－２是任选取代的Ｃ－或Ｎ－连接的４、５元或６元杂环基环；Ｒ↑［３］选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；Ｒ↑［４］选自氢、任选取代的（１－４Ｃ）烷基和ＨＥＴ－２；Ｒ↑［５］是氢或（１－４Ｃ）烷基；或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与其连接的氮原子一起形成如ＨＥＴ－３所定义的杂环基环体系；ＨＥＴ－３是任选取代的Ｎ－连接的４、５或６元饱和或部分不饱和杂环基环；ｐ（在不同情况下独立地）为０、１或２；ｍ是０或１；和ｎ是０、１或２；条件是当ｍ是０时，ｎ是１或２。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一组苯甲酰氨基杂环化合物，所述化合物用于治疗或预防葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学病状，从而降低了刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值。所述化合物预计是通过增加肝脏葡萄糖摄取来降低血液葡萄糖。这些化合物可用于治疗II型糖尿病和肥胖症。本专利技术还涉及含有所述化合物的药物组合物，及其采用所述方法用于治疗GLK或GK)介导的疾病的方法。在胰β细胞和肝实质细胞中，主要的质膜葡萄糖转运体是GLUT2。在生理学葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过质膜的速率不受这些细胞对葡萄糖摄取的总速率的限制。葡萄糖的摄取速率受葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而该磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理学浓度的限制。GLK表达受少量几种组织和细胞类型的限制，其中最明显的是受胰β细胞和肝细胞的限制。在这些细胞中，GLK活性的速率受限于葡萄糖利用，因此调节了葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程对维持整个机体的葡萄糖体内平衡相当重要，而且在糖尿病患者中均发生功能障碍。在一种亚型糖尿病，即II型青春晚期糖尿病(MODY-2)中，该糖尿病是由功能突变的GLK缺失引起的。MODY-2患者的高血糖来源于胰腺和肝脏中的缺损性葡萄糖利用。MODY-2患者胰腺中的缺损性葡糖利用导致了葡糖促胰岛素分泌的阈值升高。相反，稀有的GLK的激活突变作用，降低了该阈值从而导致家族性高胰岛素血症。除了在MODY-2糖尿病中观察到的降低的GLK活性以外，II型糖尿病中的肝脏葡糖激酶活性也降低。重要的是，GLK的全面或肝脏选择性的过表达，阻止或逆转了该疾病的饮食和遗传模型中糖尿病表型的发展。此外，用果糖对II型糖尿病的急性治疗，是通过刺激肝脏葡糖利用来改善葡糖耐量。据信，这种效应是通过下述机制由果糖诱发的肝细胞中胞质GLK活性增高来介导的。通过与GLK调节蛋白(GLKRP)缔合可抑制肝脏GLK的活性。结合到GLKRP上的果糖-6-磷酸(F6P)可以稳定GLK/GLKRP复合物，而且通过果糖-1-磷酸(F1P)置换这种糖磷酸可使复合物去稳定化。在果糖激酶介导的膳食果糖的磷酸化作用介导下生成F1P。所以，GLK/GLKRP复合物的完整性和肝脏GLK活性以营养依赖的方式受到调节，因为F6P在吸收后状态下占优势，而F1P在进餐后状态下占优势。与肝细胞形成对照，胰腺β-细胞在GLKRP不存在的条件下表达GLK。所以，β-细胞GLK活性广泛地受到其底物葡萄糖的可利用性的调节。小分子可以直接或者通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化，来激活GLK。前一类化合物预计可促进肝脏和胰腺两者中的葡糖利用，而后一类化合物预计仅选择性地在肝脏中起作用。然而，预计具有上述任一种性能的化合物均会呈现出治疗II型糖尿病的治疗效益，这是因为这种疾病的特征在于上述两种组织中均出现了缺损性的葡糖利用。GLK、GLKRP和KATP通道表达在下丘脑的神经元中，下丘脑是调节能量平衡和控制食物摄取的非常重要的脑区域。已经证实，这些神经元表达增进食欲神经肽和厌食神经肽，并且被推断是下丘脑内的葡萄糖传感神经元，它们通过环境葡糖浓度的改变来抑制或兴奋。这些神经元感觉葡糖水平变化的能力，在多种遗传学和试验诱导的肥胖模型中缺损。经脑室内(icv)输注葡糖类似物(也就是葡糖激酶的竞争性抑制剂)，可以促进瘦弱大鼠的食物摄取。与此相反的是，经icv输注葡糖抑制进食。所以，GLK的小分子激活剂可以通过对GLK的中枢(central)作用而减少食物摄取和体重增加。所以，GLK激活剂可以治疗性地用于治疗除糖尿病以外的进食性疾病(eating disorders)，包括肥胖。在这些化合物的加合或协同作用下，下丘脑将在肝脏和/或胰腺中发挥使葡萄糖体内稳态正常化的作用，例如治疗II型糖尿病。所以GLK/GLKRP系统可以描述为治疗“糖尿病肥胖”(Diabesity)的潜在靶点(作用于糖尿病和肥胖)。GLK也在特定的肠内分泌细胞中表达，据信在此控制肠降血糖素肽GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)和GLP-I(高血糖素样肽-1)分别从肠K-细胞和L-细胞中的糖敏分泌(32，33，34)。因此，由于能刺激GIP和GLP-I从这些肠内分泌细胞中的分泌，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活以及体重具有附加的有益作用。在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，一系列苄基氨基甲酰基化合物被描述为GLK激活剂。在将GLK的活性与NADH的生成相关联的试验中，通过测定这些化合物的直接效应，确定了这些化合物激活GLK的机制。其中，通过光学性质可测定NADH的产生，详细内容可参见下文描述的体外测试。本专利技术的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用来激活GLK。更多的GLK激活剂，在WO03/095438(取代的苯乙酰胺，Roche)、WO03/055482(甲酰胺和磺酰胺衍生物，Novo Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)中有描述。我们的国际申请WO03/000267描述了用作GLK激活剂的一组苯甲酰基氨基吡啶基羧酸。我们的国际申请WO03/015774描述了式(A)化合物 其中R3是取代的杂环而非羧酸取代的吡啶。在国际申请WO2004/076420(Banyu)中，描述了WO03/015774所记载化合物的亚类(subset)，其中例如R1是(取代的)烷基醚和R2是(取代的)苯氧基。我们惊奇地发现，一小组选自WO03/015774所述化合物的亚类化合物，对GLK酶呈现出更加的效力，并且具有更有利的物理特性，包括例如具有更高的水溶性、更高的通透性、和/或更低的血浆蛋白结合。因此，在口服给药试验，例如在口服葡萄糖耐量试验(OGTTs)中，预期具有这些特性的此类化合物，将表现出更高的血浆游离药物浓度和更佳的体内效力。预期这组化合物将以低剂量提供更佳的经口服给药(oral exposure)效力，因此特别适于治疗或预防GLK介导的疾病或医学病状。这样，本专利技术的第一方面是提供式(I)化合物或其盐，前药或溶剂 其中R1为甲氧基甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］为甲氧甲基；Ｒ↑［２］选自－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［４］和ＨＥＴ－２；ＨＥＴ－１是Ｃ－连接的５元或６元杂芳环，在２－位含有氮和任选含有１或２个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的另外的环杂原子；环任选地被１或２个独立地选自Ｒ↑［６］的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；ＨＥＴ－２是Ｃ－或Ｎ－连接的４、５元或６元杂环基环，含有１、２、３或４个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子，其中－ＣＨ↓［２］－基团可任选地被－Ｃ（Ｏ）－替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］基团，环任选地在有效碳或氮原子上被１或２个独立地选自Ｒ↑［７］的取代基取代；Ｒ↑［３］选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；Ｒ↑［４］选自氢、（１－４Ｃ）烷基［任选地被１或２个独立地选自ＨＥＴ－２、－ＯＲ↑［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、（３－６Ｃ）环烷基（任选地被１个选自Ｒ↑［７］的基团取代）和－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５］的基团取代］、（３－６Ｃ）环烷基（任选地被１个选自Ｒ↑［７］的基团取代）和ＨＥＴ－２；Ｒ↑［５］是氢或（１－４Ｃ）烷基；或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与其连接的氮原子一起形成如ＨＥＴ－３所定义的杂环基环体系；Ｒ↑［６］独立地选自（１－４Ｃ）烷基、卤素、羟基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（１－４Ｃ）烷基、氨基（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基、二（１－４Ｃ）烷基氨基（１－４Ｃ）烷基和ＨＥＴ－４；Ｒ↑［７］选自－ＯＲ↑［５］、（１－４Ｃ）烷基、－Ｃ（Ｏ）（１－４Ｃ）烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、羟基（１－４Ｃ）烷基和－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［５］；ＨＥＴ－３是Ｎ－连接的４－６元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含１或２个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的另外的杂原子（除该连接的Ｎ原子之外）；其中－ＣＨ↓［２］－基团任选地被－Ｃ（Ｏ）－替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］基团；环任选地在有效碳或氮原子上被１或２个独立地选自Ｒ↑［８］的取代基取代；或ＨＥＴ－３是Ｎ－连接的７元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含１个独立...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C约翰斯顿，D麦克克雷彻，KG皮克，MJ沃林，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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